【摘要】目的：评价那格列奈片治疗2型糖尿病的有效性和安全性。方法：2型糖尿病患者未使用促胰岛素分泌剂以及胰岛素的患者，已经使用二甲双胍和葡萄糖苷酶抑制剂者剂量不变。采用5个中心、随机、双盲、瑞格列奈片对照研究，计划入选240例患者(1：1随机，每组120例)，完成研究的2型糖尿病患者231例，那格列奈组115例，对照药物瑞格列奈116例。观察时间12周，治疗前后观察指标包括标准餐(0、60、120分)取血测定血糖和血清胰岛素水平、HbAlc和安全性指标(肝肾功能、血尿常规)。结果：与瑞格列奈片相比，那格列奈片治疗2型糖尿病患者HbAlc下降水平相似，治疗前后HbAlc的变化那格列奈片为(一0．95±1．32)％，瑞格列奈片为(一1．22±1．23)％，两组之间没有统计学差异，但是每组治疗前后相比均具有统计学差异。标准餐后1h和2h血糖两组较治疗前相比均有统计学意义的下降，餐后2h血糖那格列奈组治疗前后分别为12．72±3．84mmol／L和10．93±3．59mmol／L(P<0．05)，瑞格列奈组治疗前后分别为13．28±2．80mmol／L和11．09±3．24mmol／L(P<0．05)，但两组之间比较没有统计学差异。使用那格列奈治疗12周后标准餐1h血清胰岛素水平显著升高，治疗前后的水平分别为21．89±14．01I．dU／mL和22．41±13．93IJJIU／mL(P<0．05)，瑞格列奈组治疗前后分别为22．77±17．141xlU／mL和23．06±17．291xlU／mL(P<0．05)，两组之间比较和0分及2h治疗前后均没有差别。两组安全性方面没有差别。结论：那格列奈和瑞格列奈一样是安全有效的降血糖药物。
糖尿病是以高血糖为特征的慢性疾病，长期高血糖导致的慢性并发症是影响患者寿命和生活质量的主要原因。美国DCCT和英国UKPDS研究的结果显示，不论1型和2型糖尿病，血糖良好控制是预防和延缓并发症发生的重要手段…。随着对糖尿病研究的深入以及严格控制血糖的需求，越来越多的新的降低血糖药物进入市场。
那格列奈(nateglinide)是继瑞格列奈(repa—glinide)后第二个meglitinide类药物，苯丙氨酸的衍生物心1，其作用机制为关闭胰岛B细胞膜上的ATP依赖性K+通道，造成ca2+内流，使细胞内ca“浓度增加，从而刺激胰岛素的分泌口1。药理学研究显示，那格列奈体内迅速吸收和消除、无蓄积，口服60mg那格列奈血药浓度达峰时间约为0．5h，半衰期约为1h，约70％经粪便排泄，可用于轻度肾功能不全的糖尿病患者。因那格列奈起效快，作用持续时间短而有别于常用的磺脲类促胰岛素促分泌剂，可以餐前立刻服药而方便临床使用。
本研究的目的是观察那格列奈治疗2型糖尿病患者的有效性和安全性。
1、对象与方法
1.1 研究对象 符合1999年WHO糖尿病诊断标准的2型糖尿病患者，病程>3个月、体重指数(BMI)19～30之间、血压(经药物控制或未使用药物控制)≤170／110mmHg、试验前3个月未使用胰岛素或促胰岛素分泌剂、无严重并发症、餐后2h血糖在10～15mmol／L之问、糖化血红蛋白在(HbAlc)7．0％～10％之间、无严重并发症者入选。已经服用的药物在观察期问不得改变剂量。试验药为那格列奈(宁波市医药技术研究有限公司和浙江康恩贝集团研究开发中心，30mg／片)。对照药为瑞格列奈片。双盲、双模拟的安慰剂片由宁波市医药技术研究有限公司和浙江康恩贝集团研究开发中心提供。本研究为随机、双盲、多中心研究，随机数字表由中国协和医科大学流行病统计学系提供，以保证患者按1：1随机分入那格列奈片组或瑞格列奈片组。本次临床试验计划入选病例数为240例，以保证试验结束时至少完成200例临床有效病例(其中试验组和对照组各100例)，由5个临床中心完成。整个研究实际共入组符合人选及排除标准的患者251例，试验药物组128例，脱落13例；对照药物组123例，脱落7例，脱落原因均为失访。实际完成的病例数研究组115例，对照组116例，脱落的比例符合随机双盲研究的要求。试验方案经过北京协和医院伦理委员会批准，所有参加者均获知情同意，并签署知情同意书。受试者的一般情况见表l。两组间各项指标均无差异(P>0．05)。
1.2 研究方法 符合入组条件的受试者按照随机顺序发药，根据每次就诊时的餐后2h血糖调整给药剂量，药物治疗时间为12周。采用5个中心、随机、双盲、瑞格列奈片对照研究，计划人选240例患者(1：1随机，每组120例)，完成研究的2型糖尿病患者231例，那格列奈组115例，对照药物瑞格列奈116例。观察时间12周，治疗前后观察指标包括标准餐(0分、60分、120分)取血测定血糖和血清胰岛素水平、HbAlc和安全性指标(肝肾功能、血尿常规)。随机入组后起始剂量那格列奈片30mg tid，瑞格列奈片0．5mg tid，均为餐前立即服药。前8周每两周随访1次，根据餐后2h血糖调整剂量，每次增加那格列奈片30mg、瑞格列奈片0．5rag，后4周随访1次。那格列奈片最大剂量90mg tid，瑞格列奈片1．5mg tid，如果患者已经使用到最大剂量仍不能良好控制血糖，则以无效退出，计人疗效和不良事件统计分析。
1.3 测定方法 血糖为血浆葡萄糖氧化酶法，批内CV<5％，批间CV<10％；HbAlc为胶乳免疫凝集法，使用VARIANT测定仪(BIO—RAD公司生产)，批内CV<5％，批间CV<10％；胰岛素测定为化学发光法，Bayer公司试剂盒，双管，批内CV<5％，批间cV<10％；生化指标的测定采用自动生化仪。
1.4 统计分析 采用意向性分析(intention—to—treat)和符合方案数据分析(per—protocol population)。使用dBASE、SAS(6．12)统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0．05将被认为所检验的差别有统计学意义。对计数数据，可采用X2检验、Kruskal—Wallis检验或Wilcoxon秩和检验，对定量指标，可采用t检验。
2、结果
2.1 那格列奈片对血糖影响的情况
2.1.1 那格列奈片对血糖HbAlc的影响 ①表2显示那格列奈片、对照组对2组2型糖尿病患者治疗12周后HbAlc的影响情况，两组患者治疗前、后HbAlc水平相似，治疗后与治疗前比较具有统计学差异(P<0．05)，但是两组间比较没有统计学差异，说明那格列奈片具有和瑞格列奈片同样的降血糖效果(P>0．05)。那格列奈片单药或与二甲双胍或阿卡波糖联合治疗后HbAlc下降可以达到(一0．95％±1．32)％。②比较标准餐食时那格列奈和瑞格列奈对空腹血糖和负荷后血糖的影响，可以看到那格列奈和瑞格列奈一样可以降低餐后2h血糖和空腹血糖。各时间点治疗后与治疗前相比差异有统计学意义(P<0．05)(见表2)，但是两组之间相比没有显著差异，说明那格列奈在降低餐后血糖和空腹血糖方面与瑞格列奈同样有效。
2.1.2 那格列奈对标准 餐食时血清胰岛素的影响(见表3)那格列奈治疗后对血清胰岛素的影响和瑞格列奈相似，治疗12周后餐后1h血清胰岛素较治疗前有显著升高。
2.2 那格列奈片的安全性 那格列奈和瑞格列奈治疗12周期间未发生严重不良事件。两组患者治疗前后体重、心率、血压、心电图没有显著的变化，实验室检测指标包括血、尿常规检查、血清肌酐和尿素氮治疗前后无显著性改变。3例患者那格列奈治疗后血清ALT水平升高，1例血清AST水平升高，1例患者使用瑞格列奈后胆红素水平升高，患者没有任何不适主诉，观察后均恢复正常。两组之间的比较不具统计学差异。
那格列奈组共计报告不良事件8例次，5例次与药物可能有关，包括4例次ALT、AST水平升高，升高水平在正常上限2倍以内，1例次低血糖反应；瑞格列奈组共报告不良事件6例次，与药物可能相关的3例次，1例次胆红素水平升高，升高水平在正常上限2倍以内，2例次低血糖反应。两组患者均没有报告严重低血糖反应和纪录到血糖低于3mmol／L。
与瑞格列奈相比，那格列奈未发现显著意义的不良事件，是一个安全的药物。
3、讨论
UKPDS的研究结果显示，2型糖尿病随着病程延长血糖呈逐步升高的趋势，一方面告诉我们糖尿病是进展性的疾病，胰岛13细胞功能逐渐衰竭，另一方面提示我们糖尿病治疗尚需新的药物。那格列奈是一种新的促胰岛素分泌剂，前期研究显示那格列奈服用后能够快速刺激胰岛素分泌，控制餐后血糖的升高。本项多中心II期临床研究发现，那格列奈治疗12周后能够很好地控制餐后2h血糖和空腹血糖，HbAlc与治疗前相比显著下降，治疗前后相比各项血糖参数均具有统计学差异。和瑞格列奈相比较降血糖效果相似，两者之间相比没有统计学差异，说明那格列奈和瑞格列奈具有同样的降血糖作用。
研究结果观察到，单独使用那格列奈片以及原来使用二甲双胍或阿卡波糖血糖控制不佳的情况下加用那格列奈片仍然取得较好的疗效，与文献报道一致。
那格列奈和瑞格列奈一样均有快速起效、作用时问短的特点，所以该药物采用餐前给药，无需等待半小时后进餐的特点，符合患者灵活进餐的需求。同时研究观察到两者引起低血糖的危险很低，那格列奈组报告1例低血糖反应，瑞格列奈组报告2次低血糖反应，研究中未发生严重低血糖，亦未记录到血糖低于3．0mmol／L。与前期研究和文献报道相似。
安全性研究方面有报道严重的不良事件，那格列奈检测到3例次肝酶水平升高，瑞格列奈组发现1例次血清总胆红素水平升高，升高水平在正常上限倍以内，未经处理观察后恢复正常。研究过程中未发现其他的不良事件。
综上所述，那格列奈是安全有效的降血糖药物，且具有餐前立即服药的灵活性。说明卒中单元逐渐被大家认识，但其在医院治疗方面还有很大的发展空间。使用神经肌肉松弛药合并镇静药、非去极化剂降低颅内压，在有效性分级、对预后影响分级、合理性分级方面均较低，说明在临床实践中此类药物不被医务人员所接受，此项治疗在循证医学中为c级推荐，级别也较低。
由于指南是将科学性转换为临床应用的工具之一，所以指南制定后能否推广，不仅取决于指南的正确性、适用广泛性和时效性，而且取决于医生接受的程度。同时由于指南本身的局限性和临床的复杂性，也应该随时检验指南对患者疗效的影响。不管指南如何发展和实施，若使用不当、误解其意，都将出现弊大于利的现象。因为单纯地制定指南并不能改变临床实践，必须宣传和实施指南。要尽最大可能使指南能在合适的时间传达给合适的人员，帮助他们针对患者的具体情况选择合理的医疗措施。
临床实践指南的定义是“帮助临床医生及病人决定符合特殊临床情况的适宜的系统发展的指导性意见”。此定义将大量的医学知识浓缩成方便实用的寥寥数语H。。许多指南来自系统综述，系统综述能帮助指南发展。发展指南的目的是为了提高医疗质量，改进医疗服务水平。医务工作者应根据指南的变化而不断提高日常的医疗诊断和治疗水平，使医疗实践跟上时代发展的脚步。
改进卒中防治措施的原理是促进防治措施的完善和改进治疗质量。防治措施的完善需要措施的结果与以前相比可操作性更强，应用更广泛。卒中治疗的自我评价非常重要，因为通过自我评价可以获得医疗常识和识别改进的时机。通过这样的努力，我们开始缩小循证医学证据与实践之间的差距，给予卒中病人真正需要的医疗服务。
通过本研究，我们认为脑出血的治疗一方面需要更多的设计良好的随机对照临床研究支持和发展指南，另一方面需要认真学习和贯彻指南，将指南运用到临床实践中去，才能缩小医疗实践与循证医学指南之间的差距。
