【摘要】目的：评价吡美莫司乳膏治疗儿童特异性皮炎的疗效和安全性。方法：计算机检索PubMed、EMBASE、Webof Science、Cochrane图书馆中有关吡美莫司乳膏治疗儿童特异性皮炎的随机对照临床试验，对筛选出的文献进行质量评价．用RevMan 5．3软件进行Meta分析。结果共纳入10篇文献，共4251倒患者。Meta分析。结果显示，美莫司乳膏治疗组的研究者总体评估评分、皮肤瘙瘁程度及耀斑发生率均低于或轻于对照组(P<0．05)，两组药物相关不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0．05)。结论：吡美莫司乳膏治疗儿童特异性皮炎具有良好疗效及安全性。
特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)也称为特应性湿疹，以反复发作的皮肤瘙痒、炎症为特征，是一种具有遗传倾向的过敏反应性皮肤病，在儿童中的发病率为10％～15％，严重影响患儿的健康及发育¨。1。外用糖皮质激素是治疗本病的主要药物，但长期应用易导致皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。吡美莫司是亲脂性、抗炎性的子囊霉素巨内酰胺的衍生物。作为一种免疫调节剂，它可阻断T细胞增殖及肥大细胞炎症因子的合成及释放。在皮肤炎症的动物模型中，局部或系统性用药后，吡美莫司表现出较强的抗炎活性旧1。大量临床试验表明吡美莫司可以明显减少特应性皮炎的严重发作，有效减少特应性皮炎患者耀斑的发生，减轻特应性皮炎临床症状，延长缓解期。同时，与外用糖皮质激素相比，吡美莫司乳膏可以安全用于面颈部及皱褶部，不会引起皮肤萎缩，透皮吸收少，系统不良反应罕见，且具有耐受性。但吡美莫司治疗特异性皮炎的临床应用价值尚不清楚。因此，本文对现已发表的吡美莫司乳膏对比赋形剂治疗儿童特异性皮炎的随机对照实验进行Meta分析，以评价吡美莫司乳膏治疗儿童特异性皮炎的有效性和安全性。
1、资料与方法
1．1 文献检索与筛查 以pimecrolimus cream与atopicdermatitis为英文关键词，计算机检索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane图书馆，检索时间为2000年至2015年，纳入已公开发表的文献。
1．2 文献纳入及排除标准
1．2．1 纳入标准：(1)研究类型：随机、盲法、对照的研究；(2)研究对象：O～17岁的特应性皮炎患者；(3)干预措施：实验组以1％吡美莫司乳膏外用，对照组以赋形剂外用；(4)结局指标：药物使用后的疗效评价，评价指标包括研究者总体评估(investigators’global assessment，IGA)评分、耀斑发生率、瘙痒程度；不良反应。
1．2．2 排除标准：(1)针对成人的研究；(2)与其他具有治疗作用药物(如：他克莫司)的对比研究；(3)无以上疗效评价的研究；(4)回顾性研究；(5)只有摘要而缺乏全文；(6)未设计对照或以自身为对照的研究。
1．3 资料提取确定符合人选标准的文献后，采用统一制定的数据收集表，由2位独立的研究人员对每篇随机对照研究的题目和摘要进行审查和评价，阅读全文进行资料提取，内容包括：样本的人选标准和样本量；研究对象的基本资料，治疗方案及时间、疗效指标及不良反应指标，病例流失率和流失原因等。如存在争议，通过与第三方讨论解决分歧。
1．4文献质量评价所有研究质量的评价均由3位独
立的研究人员对纳入研究的方法学质量采用纽卡斯尔渥太华评价表进行评估，NOS满分为9分，包括观察组和对照组研究对象的定义和选择、可比性、干扰因素3方面内容，I>7分为高质。
1．5统计学分析应用国际循证医学协作网提供的统计软件RevMan5．3进行Mela分析。计算差值比(oddratio,OR)及其95％可信区间(coniidence interval，CI)。异质性检验：纳入研究间的异质性检验(Q检验)，评估异质性大小，如P<0．05或，2<50％则提示有明显的异质性，采用固定效应模型进行分析；反之，则无统计学异质性，采用随机效应模型进行分析。利用RevMan5．3软件绘制倒漏斗图，若散点分布呈现左右对称，认为不存在发表偏倚，否则认为可能存在发表偏倚。以P<0．05为差异有统计学意义。
2、结果
2．1 纳入研究的基本情况及质量评价初步检索共发现163篇相关文献，经过阅读摘要，查找阅读原文，按纳入标准筛查，剔除重复文献、摘要51篇，得到112篇文献；剔除信息不全及无对照组研究、其他药物对照研究、成人研究70篇，筛选出42篇文献；剔除研究数据缺失文献32篇，最后共纳入10篇文献，共纳入患者4251例，纳入RCT的一般情况见表1。分别对纳入文献的质量进行评价，10项纳入文献总体质量较高，见表1。
2．2 疗效分析 10项研究均比较了实验组吡美 (P=O．4l，，=0％)，提示所纳入的10项研究试验中两组莫司(n=2 739)与对照组(，t=1 512)的治疗效果。其 疗效比较均不存在明显异质性，采用固定效应模型。结果中分析IGA评分的文献共8篇，分析瘙痒的文 显示，实验组的IGA评分[OR=2．62，95％CI：(2．19，献共5篇，分析耀斑的文献共4篇¨5。16’19∞]。 3．15)，P<0．001]、皮肤瘙痒程度[OR=2．97，95％CI：根据异质性检验结果选择固定或随机两种不同统计效应 (2．33，3．79)，P<0．001]及耀斑发生率[OR=2．69，95％模型，分析IGA评分、瘙痒及耀斑的文献的异质性分析结 CI：(2．23，3．25)，P<0．001]均低于对照组。见图1—3。果分别为(P=0．780，12=0％)、(P=0．070、，=53．0％)、
2．3 药物安全性评价 9项研究中分析了药物的安全性，安全性异质性分析结果为P=0．83，实验组的不良事件发生率比较，差异无统计学意义[OR=1．05，95％CI：(0．86，1．27)，P=O．65]。见图4。
2．4 发表偏倚 分析两组疗效评价指标及安全性评价指标倒漏斗图结果基本对称，见图5，提示这两项指标均不存在发表偏倚，结果较为可靠。
3、讨论
AD易反复发作，可遍及全身且瘙痒难耐，严重影响个人及家庭的生活质量。外用糖皮质激素作用迅速且疗效显著，但长期使用可导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着、口周皮炎、继发感染及全身系统性的不良反应。
吡美莫司是由链霉菌产生的子囊霉素的半合成品，可选择性抑制前炎性细胞因子产生和释放，其作用机制主要是抑制T细胞活化，也作用于肥大细胞和嗜碱粒细胞，抑制细胞释放组胺、白三烯和炎症因子。临床药理学研究资料显示，该药外用时系统吸收非常低，可持续用于大面积皮损的患者(达到92％的体表面积)，既可用于四肢皮肤，又可安全用于皮肤敏感区域，如面颈部(包括眼睑)和皱褶部位。大量临床试验研究显示，对不同种族、年龄、疾病程度人群的AD，吡美莫司均有良好效果，在应用吡美莫司之后3—6个月内病情可持续获得改善，长期用药仍具有良好疗效，具有耐受性。
本研究以患者IGA评分，瘙痒评估，耀斑有无作为药物疗效评价指标，药物诱发的不良事件发生率作为安全性评价指标，通过与赋形剂对比，评估吡美莫司乳膏治疗儿童AD的疗效和安全性。本研究共纳入10篇文献，文献总体质量较高，Meta分析结果显示，吡美莫司治疗AD疗效显著，能够明显改善IGA评分、瘙痒程度，减少耀斑发生(P<0．05)，而其不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0．05)，提示其具有良好的安全性。各研究间异质性较小，无发表偏倚，结果比较可靠。这提示吡美莫司可作为皮肤科临床用药的新选择，有可能成为糖皮质激素外用治疗的一种替代药物。
然而本研究也存在一定的局限性：首先，纳入文献过少可能影响本Meta分析结果的统计效能；其次，不同研究中，疗效指标的定义、患者疾病程度、用药时间，随访时间及评估时间均不一致，均可能影响分析结果；再次，药物诱发的不良事件发生在不同阶段，且针对药物安全性研究大多停留于短期，其长期的安全性有待证实。因此，仍需长期的、大样本量的I临床研究进一步证实。
