[摘要]:目的 评价艾瑞昔布治疗膝膝骨关节炎( OA) 的有效性和安全性。方法 采用多中心、 随机、 双盲、 阳性药物平行对照研究试验设计，试验组病人分为 A 组( 72 例) 、 B 组( 71 例) 、 C 组( 71 例) ， 分别口服艾瑞昔布 50 mg bid、 100 mg bid 和 200 mgbid。对照组为 D 组( 70 例) 口服塞来昔布 200 mg qd，疗程 12 周。观察治疗前及服药后 2、 4、 8、 12 周患者膝关节活动痛、 15 周行走时间( s) 、 健康状况问卷( HAQ) 、 病人及医师对目前疾病状况的总体评价。主要疗效指标为有效率、 总有效率。次要疗效指标为各个单个疗效指标的改善程度。同时观察药物治疗期间发生的不良事件。结果 全分析集( FAS) 分析提示经过 2 周治疗后，4 组病人总有效率分别达到 27. 94% 、 29. 69% 、 30. 77% 和 42. 86% ( P = 0. 063 2) ; 治疗满 4 周时，4 组病人总有效率分别达到 51. 47% 、 50. 00% 、 52. 31% 、 65. 08% ( P = 0. 114 0) ; 治疗满 8 周时， 4 组病人总有效率分别达到 58. 82% 、 64. 06% 、64. 62% 、 74. 60% ( P = 0. 062 7) ，治疗满 12 周时总有效率可分别达到 69. 12% 、 64. 06% 、 75. 38% 和 74. 60% ( P = 0. 271 9) 。4组临床不良反应发生率: A 组 15 /68( 22. 06% ) ，B 组 18 /65( 27. 69% ) ， C 组 21 /66( 31. 82% ) ， D 组 27 /65( 41. 54% ) ，4 组间差异无统计学意义( P = 0. 103 0) 。研究期间 A 组发生 1 例严重不良事件( 缺血性结肠炎) 。B 组和 D 组各发现 1 例胃 /十二指肠黏膜糜烂灶。D 组发现了 1 例食道糜烂。结论 3 个剂量组的艾瑞昔布和塞来昔布( 200 mg qd) 均可有效和安全地治疗膝骨关节炎，结合各次随访的疗效结果，建议艾瑞布 III 期临床试验时艾瑞昔布的剂量可采用 100 mg bid。
艾瑞昔布是中国医学科学院药物研究所和江苏恒瑞医药股份有限公司共同开发的具有自主知识产权的一种环氧化酶( cyclooxygenase， COX) - 2 抑制剂，为化学药品第 1. 1 类新药［ 1］ 。本研究为Ⅱ期临床试验，研究目的在于以“西乐葆” ( 塞来昔布) 为对照药，采用多中心、 随机、 双盲双模拟、 平行对照试验方法，初步评价艾瑞昔布治疗膝骨关节炎的治疗作用和安全性，同时为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。参加单位包括: 中山大学附属第三医院、 北京协和医院、 上海光华医院、 南京鼓楼医院、北京中日友好医院和安徽医科大学附属第一医院。所有病人在筛选前均签署知情同意书。研究方案得到了中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准。
1 、资料与方法
1.1入选标准
所有病例为门诊病人， 研究从 2005 年 7 月 ～2006 年 4 月。病人均符合 ACR 关于膝关节的原发膝骨关节炎的分类标准［ 2］ ，症状持续至少 3 个月; 年龄 40 ～ 75 岁; 病 情 需 要 使 用 非 甾 体 抗 炎 药(NSAIDs) 治疗， 且预计需连续使用 NSAIDs 治疗 3个月; 无长期使用糖皮质激素史; 6 个月内未使用关节腔注射的药物; 受累关节的基线疼痛评分( Likert评分) 为中度或重度疼痛; 有胃肠道症状者， 同意行胃镜检查。
1.2排除及剔除标准
排除标准包括: 怀孕或哺乳的女性; 继发性膝骨关节炎和伴有其他风湿性疾病; 6 个月内曾有不稳定型心绞痛、 急性心梗、 急性脑缺血和脑梗死; 既往发生过心血管事件且正使用抗凝药( 如华法林、 低分子量肝素) 和抗血小板聚集药物; 服用小剂量阿司匹林预防冠心病; 根据冠心病相对和绝对危险性估测标准，属于冠心病高危人群; 筛选前 30 d 内有活动性上消化道溃疡的证据， 或筛选前 1 年内有上消化道出血、 或有胃十二指肠穿孔、 梗阻病史; 6 个月内有任何胃部手术史; 炎性肠病病史或上消化道恶性肿瘤病史; 有出血性疾病病史; 有肝肾功能异常、 凝 血 功 能 异 常、 血 红 蛋 白 低 于 正 常 下 限 20g·L － 1的病人; 已知对止痛剂、 解热药、 昔布类药和NSAIDs 过敏的病人; 过去 5 年内有经治疗或未经治疗的 任 何 器 官 的 恶 性 病 变 史; 未 控 制 的 高 血 压( Bp ＞ 140 /90 mmHg) 、 糖尿病、 甲状腺疾病; 活动性肝病和 HIV 血清学阳性的病人; 吸毒和酗酒史; 明显的精神性疾病( 如精神分裂症和抑郁症) 病史。在筛选前 1 个月内使用了任何一种研究性药物或仍在 10 个半衰期内。
病例剔除和脱落标准包括: 试验中途发现不符合病例选择标准者; 用药过程中无药物不良事件，但因其他原因中断治疗者( 如发生其他疾病而不得不停止治疗等) ; 因药物无效， 病人自行停用或放弃参加试验，用药时间未超过半个疗程( 6 周) 者; 病人要求停药或不能按方案进行治疗者; 病人病情发生变化，研究者认为受试者不宜继续用该药治疗者。
1.3 分组与给药
采用多中心、 随机、 双盲、 阳性药物平行对照试验设计，按中心分层 1∶ 1∶ 1∶ 1 随机化分配原则，6 个中心同时开展临床试验。以受试者进入试验的先后顺序，按次序依次入组和发药。本次试验分 A、 B、C、 D 4 个组， 病人分别口服艾瑞昔布 50 mg bid， 艾瑞昔布 100 mg bid，艾瑞昔布 200 mg bid ，塞来昔布200 mg qd; 疗程 12 周。
1.4 观察指标
①临床观察指标: 治疗前及服药后 2、 4、 8、 12 周进行膝关节活动痛、 15 周行走时间( s) 、 健康状况问卷( HAQ) 、 病人及医师对目前疾病状况的总体评价。②实验室和辅助检查: 治疗前及治疗后 2、 4、 8、12 周检查血常规、 尿 常 规、 血 清 天 冬 氨 酸 转 氨 酶( AST) 、 丙氨酸转氨酶( ALT) 、 尿素氮( BUN) 、 肌酐( Cr) 、 总胆红素( TBIL) 、 直接胆红素( DBIL) 、 活化部分凝血酶时间测定( aPTT) 、 凝血酶原时间( PT) 、心电图。治疗前进行乙肝两对半及丙肝抗体检查。对生育年龄妇女， 治疗前进行尿妊娠试验检测。对有上腹部不适病史的病人， 要求治疗前及治疗后进行纤维胃镜检查。
1.5 疗效评估
疗效指标为试验组和对照组的有效率、 总有效率。参照《新药( 西药) 临床研究指导原则》 ， 分①无效: 临床观察指标改善 ＜ 30% ; ②进步: 临床观察指标改善≥30% 但 ＜ 50% ; ③有效: 临床观察指标改善≥50% 但 ＜ 75% ; ④显效: 临床观察指标改善≥75% 。有效率% = ( 有效例数 + 显效例数) /病例总数 × 100% 。总 有 效 率% = ( 进 步 例 数 + 有 效 例数 + 显效例数) /病例总数 × 100% 。
1.6 安全性评估
观察所有受试者在研究期间发生的临床不良反应和实验室异常结果， 记录其临床表现、 严重程度、发生时间、 持续时间、 处理方法及转归， 判断其与试验药物之间的相关性。
1.7 统计学分析
对所有经随机化分组、 并至少用一次药品的病例进行全分析集( Full Analysis Set， FAS) 分析， 对未能观察到全部治疗过程的病例资料， 用最后一次观察数据转结到试验的最终结果。所有符合试验方案、 依从性好( 依从性评价在 80% ～ 100% ) 的病例，对其疗效进行符合方案数据 ( Per-protocol， PP) 分析。对 4 组资料的人口学特征、 一般情况以及基线情况( 疗前) 进行可比性分析。其中， 计量资料用 F检验，等级资料用 Kruskal-Wallis 检验， 分类资料用精确概率法。主要疗效指标为临床疗效等级。次要疗效指标有: 各个单个疗效指标的改善程度; 加药幅度、 和受试者退出率等指标。主要疗效指标的四组比较采用考虑中心效应的 CMH 方法， 两两比较时，对相差最大的两组和效果最好的两组进行比较， 此时检验水准设为 0. 025。各个单个疗效指标的改善程度的组内比较采用 Wilcoxon＇s 检验， 组间比较用Kruskal-Wallis 秩和检验。各组退出率的组间比较
用确切概率计算。不良事件及不良反应采用统计描述方法。实验室数据主要采用统计描述分析疗前和疗后之变化情况。以 P ＜ 0. 05 认为有显著差异。
2、结 果
2.1 一般资料
本研究共入组 284 例( A 组 72 例，B 组 71 例，C组 71 例，D 组 70 例) 。脱落 74 例( 26. 06% ) ， 剔除5 例( 1. 76% ) 。完成 205 例，可供 PP 分析的病人数为 209 例，可供 FAS 分析的病人数为 260 例。不同组间的基线特征比较见表 1，4 组病人的各项数值具有可比性( P ﹥ 0. 05) 。
2.2 疗效评价
疗效评价分别进行 FAS 分析和 PP 分析， 主要疗效指标比较见表 2 和表 3。FAS 分析提示经过 2周治疗后， 4 组病人总有效率分别达到 27. 94% 、29. 69% 、 30. 77% 和 42. 86 % ( P = 0. 063 2) ; 治疗满4 周 时， 4 组 病 人 总 有 效 率 分 别 达 到 51. 47% 、50. 00% 、 52. 31% 、 65. 08% ( P = 0. 114 0) ; 治疗满 8周 时， 4 组 病 人 总 有 效 率 分 别 达 到 58. 82% 、64. 06% 、 64. 62% 、 74. 60% ( P = 0. 062 7) ， 治疗满12 周 时 总 有 效 率 可 分 别 达 到 69. 12% 、 64. 06% 、75. 38% 和 74. 60% ( P = 0. 271 9) 。治疗满 4 周时，FAS 分析和 PP 分析均提示有效率 4 组差异有统计学意义，但相差最大的 A 组与 D 组相比， P 值分别为 0 . 0 4 7 1 和0 . 0 4 1 5 。 治 疗 满8 周 时 PP 分 析 发现，总有效率差异有统计学差异( P = 0. 029 3) ，D 组最高，A 组最低( A 组与 D 组相比 P = 0. 008 3) 。治疗满 12 周时，FAS 分析和 PP 分析均提示有效率和总有效率 4 组差异无统计学差异。
2. 3 安全性分析
2.3.1 严重不良事件 本研究共报告严重不良事件 1 例。患者，男，73 岁，因膝骨关节炎于 2006 年 1月 6 日入组本研究。服药 2 个月后突然出现阵发性腹痛并排血便， 次日收入院治疗。结肠憩室病史。入院后结肠镜检查提示降结肠以下结肠缺血性肠炎，诊断为缺血性结肠炎。予抗感染、 活血化淤及对症支持治疗后患者病情逐渐好转，腹痛消失，血便消失，复查大便潜血试验阴性。2 周后出院。随访 2个月无再诉腹痛、 血便， 情况良好。揭盲显示为 A组病人( 服艾瑞昔布 50 mg，bid)
2.3.2 临床非严重不良事件 本研究共报告临床非严重不良事件共 96 件( 表 4) 。其中 A 组 13 件，B组 17 件，C 组 31 件， D 组 35 件。未报告消化道溃疡、 出血和穿孔病例。研究未发现研究药物对脉搏、呼吸、 体温有不良影响。
2.3.3 实验室不良事件 本试验共报告实验室不良事件 76 例( 表 5) 。研究未发现研究药物对凝血酶原时间有不良影响。共报告胆红素升高的不良事件 3 例 次 ， 共 2 例 ， A 组 、 B 组 和 C 组 各 1 例 。 4 组病人服药后，APTT、 PT、 胆红素总体水平变化无统计学意义。
2.3.4 对消化道的影响 胃镜检查发现，B、 D 组各有一例病人胃肠道情况治疗前正常，而治疗后异常，其中属 B 组的病人治疗后胃镜检查未发现异常， 属D 组的病人治疗后胃镜检查发现食道黏膜糜烂。A、 B、 D 组各 1 例病人胃肠道情况治疗前异常、 治疗后异常，其中属 A 组的病人治疗前有胃肠道不适，治疗前后胃镜均未发现异常; 属 B 组的病人治疗前有胃肠道不适，治疗前胃镜均未发现异常，治疗后胃镜发现胃黏膜出血点 2 ～ 5 个，糜烂灶 2 ～ 5 个; 属 D组的病人治疗前胃镜未发现异常， 治疗后胃镜发现胃黏膜糜烂灶 2 ～ 5 个，十二指肠糜烂灶 2 ～ 5 个。
2.3.5 药物对心血管系统的影响 除报告的 A 组病人出现一例结肠缺血性肠炎外， D 组病人中有 3例服药后出现高血压或血压的升高。B 组和 D 组分别报 告 了 1 例 下 肢 水 肿。未 报 告 心 脑 血 管 栓 塞病例。
2.3.6 总体不良事件和不良反应发生情况 4 组不良事件与不良反应发生率见表 6。从表中可见 4组间不 良 事 件 发 生 率 差 异 有 统 计 学 意 义 ( P =0. 019 0) ，A 组最小。4 组间不良反应发生率差异有统计学意义( P = 0. 103 0) ，A 组最小。
2.3.7 耐受性、 加药率和退出率评估 研究者对 4组病人对药物的耐受性评估可见， 评价为耐受性好的比率 A、 B、 C 组均高于 D 组，但组间比较差异无统计学意义。4 组加药率和退出率比较( FAS 集) ， 可见 4 组病人的加药率和退出率无统计学差异。
3、讨 论
关节疼痛是骨关节炎和类风湿关节炎的主要症状，常需服用 NSAIDs 进行治疗。在治疗疾病的同时， 传 统 的 NSAIDs 常 会 带 来 一 些 不 良 反 应。NSAIDs 使用者症状性胃肠道溃疡和溃疡并发症年发病率约为 2% ～ 4%［ 3］ 。在美国， 每年 NSAIDs 相关并 发 症 约 导 致 107 000 例 住 院 和 16 500 例 死亡［ 4］ 。因此，寻求安全、 有效的抗炎镇痛药成为全球医学界的共同关注问题之一。1998 年全球第一个 COX- 2 抑制剂塞来昔布 ( 商品名“西乐葆” ) 被FDA 批准上市。使用 COX- 2 特异性抑制剂减少了上述的胃肠道并发症［ 5- 6］ 。但近年来，COX- 2 抑制剂对心血管的安全性也引起社会的关注， 如罗非昔布增加了心血管事件的发生率，于 2004 年撤市.
临床前研究提示艾瑞昔布对 COX- 2 的抑制比COX- 1 的抑制大 11. 8 倍。选择艾瑞昔布为候选药物，是根据对 COX- 2 的适度抑制的理念， 即同时对COX- 1 也有一定的抑制作用，故又称低选择性抑制。I 期临床研究已初步提示了其有良好的安全性。本研究为Ⅱ期临床试验， 目的在于在小范围内初步评价艾瑞昔布治疗膝骨关节炎的治疗作用和安全性，同时为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
鉴于塞来昔布已经公认的安全性和有效性， 笔者选择了塞来昔布作为对照药。有效性方面， 治疗满 2 周时，FAS 分析和 PP 分析均提示有效率和总有效率 4 组差异无统计学意义。治疗满 4 周时， FAS分析和 PP 分析均提示有效率 4 组差异有统计学意义，但有效率相差最大的 A 组与 D 组相比， P 值 ＞0. 025，尚不足以发现差异。治疗满 8 周时 PP 分析发现，总有效率差异有统计学差异( P = 0. 029 3) ， D组最高，A 组最低( A 组与 D 组相比 P = 0. 008 3) ，B组、 C 组与 D 组相比差异无统计学意义。至治疗满12 周时，主要疗效指标差异无统计学意义。以上结果提示艾瑞昔布可改善 OA 症状， 但可能由于 A 组剂量较小，疗效可能稍差或不稳定，在设计Ⅲ期临床研究方案时应予避免此剂量.
总体安全性方面， 不良事件发生率在 A 组为26. 47% ， B 组为 41. 54% ， C 组为 34. 85% ， D 组为52. 31% ，4 组不良事件发生率差异有统计学意义( P = 0. 019 0) ，A 组不良事件的发生率最低。研究者认为与药物相关的不良事件( 即不良反应) ， A 组为 22. 06% ，B 组为 27. 69% ， C 组为 31. 82% ， D 组为 41. 54% ，4 组间差异无统计学意义( P = 0. 103) ，A 组最小。提示低剂量的艾瑞昔布更安全.
在胃肠道安全方面， 4 组病人各报告了 5、 8、 5和 16 例胃肠道不良事件。主要为上腹痛、 上腹不适、 烧心、 返酸、 腹胀、 浅表胃炎、 口干、 口苦、 恶心、 呕吐、 腹泻、 便秘。按方案要求， 对部分胃肠道不良事件的病人进行了胃镜检查， 其中 B、 D 组各发现 1 例胃 /十二指肠黏膜糜烂灶。D 组发现了 1 例食道糜烂。均未发现消化道溃疡、 出血和穿孔病例。提示艾瑞昔布具有良好的胃肠道安全性。
在心血管安全性方面， D 组病人中有 3 例服药后出现高血压或血压的升高。B 组和 D 组各报告了1 例下肢水肿。未报告心或脑血管梗死病例。本研究报告了一例 75 岁患者服用研究药物 2 个月后出现缺血性结肠炎。揭盲结果显示该患者为 A 组病人( 服艾瑞昔布 50mg，bid) ，属低剂量组。因国外报告 COX- 2 药物引起栓塞的风险与剂量有关， 剂量越大，风险越大。而该患者为 50mg 组病人， 研究者认为 SAE 与药物的关系为可疑， 需在以的研究中进一步观察。
I 期临床试验报告艾瑞昔布的主要实验室不良事件主要是胆红素升高［ 7］ 。胆红素升高发生率与药物剂量无明显关系，随着剂量的增加，胆红素升高发生率未见升高， 胆红素升高主要在单次口服的180 mg 组和 200mg 组。在Ⅱ期临床试验中继续观察了药物对胆红素的影响， 共报告胆红素升高的不良事件 2 例( 2 /197) ， A 组、 C 组各 1 例。提示胆红素升高的不良事件与药物的关系仍需在以后的研究中继续观察。
综上所述， 该临床试验表明， A、 B、 C、 D 4 组临床总有效率无统计学意义。艾瑞昔布低剂量组不良反应发生率低。结合各次随访的疗效， 建议艾瑞布Ⅲ期临床试验方案采用 100 mg bid 为宜.
