【摘要】目的:观察草乌甲素片治疗骨关节炎的临床疗效和安全性。方法:本研究采用开放式对照法，将114例骨关节炎患者分为2组：试验组57例，口服草乌甲素片0．4 mg，3次／d；对照组57例，口服双氯芬酸钠片25 mg，3次／d。2组疗程均为2周。疗效判断指标为服药前后患者对自己的总体评价变化、医生对患者总体情况的评价变化、患者关节压痛数变化、关节肿胀数变化以及美国西部安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)评分变化，同时观察不良反应发生情况。结果:用药后2周，对照组自评视觉模拟评分(VAS)试验前为(66±13)，试验后为(33±13)，差异有统计学意义(P<0．01)；试验组患者自评VAS评分试验前为(67±15)，试验后为(39 4-13)，差异有统计学意义(P<0．01)；医生VAS评分均有明显改善[对照组试验前为(66 4-12)，试验后为(33 4-12)，试验组试验前为(67±15)，试验后为(39 4-12)](P<0．01)；且试验组不劣于对照组。对照组关节压痛数试验前为2．0(1．0，4．0)，试验后为0．0(0．0，1．0)；试验组关节压痛数试验前为2．0(0．0，3．0)，试验后为0．0(0．0，1．0)；对照组关节肿胀数试验前为8．0(5．0，10．0)，试验后为2．0(1．0，3．0)；试验组关节肿胀数试验前为7．0(5．0，10．0)，试验后为2．0(1．0，4．0)；对照组WOMAC评分试验前为(31 4-13)，试验后为(14±7)；试验组WOMAC评分试验前为(33±17)，试验后为(14 4-8)。2组患者关节压痛数、关节肿胀数以及WOMAC评分均有明显改善(P<0．叭)，2组问差异无统计学意义(P>0．05)。结论:草乌甲素片治疗骨关节炎疗效确切，不劣于双氯芬酸钠片。
【关键词】骨关节炎； 草乌甲素片； 视觉模拟量表评分； 美国西部安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分
骨关节炎是一种由于关节软骨退行性变引起的关节疼痛和关节功能障碍的中老年常见疾病。随着人口结构的老龄化，骨关节炎发病率呈逐年上升，患者可出现关节疼痛、肿胀、功能障碍等表现，晚期患者还可出现关节畸形，严重影响患者生存质量。临床上骨关节炎常见且难以根治，而致残率又相对较高，其治疗方法一直是临床研究的热点。
草乌甲素是从云南特有植物滇西嘟啦中提取出来的生物碱，通过抑制前列腺素的释放。而有较强的镇痛及明显的抗炎作用。因为作用位点不同于传统的镇痛消炎药，避免了非甾体消炎药(NSAIDs)和阿片类镇痛药可能导致的胃肠道、心血管及肾脏不良反应、药物依赖等潜在危险。我科采用草乌甲素片治疗骨关节炎患者，探讨草乌甲素片是否可以替代传统NSAIDs治疗骨关节炎，是否在避免不良反应的同时达到较好的临床疗效。现将研究结果报道如下。
1、对象与方法
1.1 对象选择 2011年11月至2012年6月北京大学第三医院风湿科门诊收治的1 14例骨关节炎患者。病例选择均符合1995年美国风湿病学会(ACR)推荐的骨关节炎诊断标准。采用开放式对照法，将114例骨关节炎患者分为2组，每组57例。其中试验照组男7例、女50例；年龄34～70岁，平均(60±9)岁；病程1个月～31年9个月，平均病程(6±5)年。对照组男1 1例、女46例，年龄27～78岁，平均(56±1 1)岁，病程1年3个月～31年4个月，平均病程(7±5)年。2组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0．05)，具有可比性。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。
1.2方法 试验组采用草乌甲素片，0.4 mg／次，3次／d口服；对照组采用双氯芬酸钠片治疗，25 mg／次，3彬d口服。疗程均为2周。
1.3疗效观察根据文献资料并结合预试验以及临床专家的论证，主要疗效指标为视觉模拟评分(VAS)，阳性对照组患者VAS评分降低均值为33分，非劣效界值6设为4．95(为对照组的15％)，计算样本含量为每组50例，考虑10％～20％的脱落，样本量确定为每组55～60例。
1.3.1 主要疗效 评价采用VAS分别于给药前、给药后对患者进行疼痛评估。疗效指标：①患者对自己的总体评价；②医生对患者总体情况的评价。
1.3.2 次要疗效 评价 医生于治疗前后对患者关节压痛及肿胀程度进行评价并采用国际公认的美国西部安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)骨关节炎问卷作为临床观察指标，从疼痛、关节僵硬及功能障碍3方面进行评分。疗效指标：关节压痛数；关节肿胀数；WOMAC评分。
1.3.3 安全性评价 观察是否有胃肠道刺激、肝肾功能损伤、心血管反应等不良事件发生。
1.4 统计学方法 采用SAS 9．1．3软件进行处理。基线资料可比性采用，检验和成组t检验。主要疗效指标分析采用非劣效检验，次要疗效指标及安全性分析采用t检验、秩和检验或r检验。符合正态分布数据以用置±S形式表示，偏正态分布的数据用M(P25，P75)描述。以P<0．05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1 2组患者基本情况及可比性分析 治疗前各病情指标：试验组患者5 nl行走时间7．3(6．5，8．9)S、关节肿胀数7．0(5．0，10．0)个、关节压痛数2．0(0．0，3．0)个、患者VAS评分(67±15)分、医生VAS评分(67±15)分、活动疼痛VAS评分(69±19)分、WOMAC评分(33±17)分；对照组患者5 m行走时间7．5(7．0，8．5)S、关节肿胀数8．0(5．0，10．0)个、关节压痛数2．0(1．0，4．0)个、患者VAS评分(66±13)分、医生VAS评分(66±12)分、活动疼痛VAS评分(7l±11)分、WOMAC评分(31±13)分；2组问患者5 in行走时间、关节肿胀数、关节压痛数、患者及医生VAS评分、活动疼痛VAS评分、WONAC评分差异无统计学意义(P>0．05)，具有可比性。
2.2 2组患者用药后有效率分析试验组和对照组患者自评VAS评分的有效率分别为77．2％和80．7％；医生VAS评分的有效率分别为79．0％和82．6％；在WOMAC评分中的有效率分别为91．1％和94．7％，2组问各指标变化差异无统计学意义(P>0．05)。见表1。
2.3 主要疗效指标比较
2.3.1 2组患者VAS评分比较对照组患者自评VAS评分治疗前后差异有统计学意义(S=715．5，P<0．01)。试验组患者自评VAS评分治疗前后差异有统计学意义(S=768．5，P<0．01)。2组差值非劣效检验发现：试验组VAS评分的降低，不劣于对照组(t=一0．28，P=0．608 4)，即试验组对VAS评分降低的效果不劣于对照组。2组医生VAS评分试验前后比较(S=742．5，S=796．5，P<0．01)及2组非劣效检验也发现类似的结果(t=一0．15，P=0．560 6)。评分改善大于30％。见表2。
2.3.2 2组次要疗效指标比较 次要疗效指标：w0MAC评分、关节肿胀数、关节压痛数、WOMAC疼痛评分、WOMAC僵硬评分及wOMAC身体功能评分等指标无论在对照组还是试验组治疗后均下降，治疗前后比较差异有统计学意义(P<0．01)，评分改善大于30％。各指标2组差值比较差异无统计学意义(P>0．05)。见表3。（表3）2．4药物安全性及不良反应分析患者服药2周前后，对照组有1例出现恶心，不良反应发生率为1．8％；试验组未出现不良反应事件。
3、讨论
临床上治疗骨关节炎造成的患者疼痛以往主要应用的药物是NSAIDs。研究表明，传统的NSAIDs长期大量服用会引起胃黏膜损伤、胃出血甚至胃穿孔；在长期用NSAIDs的患者中，有12％～30％出现胃溃疡，2％一19％出现十二指肠溃疡¨。o。而塞来昔布等选择性环氧化酶抑制剂虽然可以减少胃肠道不良反应，但是其引发的心血管和肾脏的不良反应事件屡有报道，近几年来引起高度关注。事件屡有报道，近几年来引起高度关注。草乌甲素是乌头属植物生物碱中镇痛作用最强的化合物，是从滇西特有药用植物资源滇西嘟啦中分离出来的生物碱。研究显示，草乌甲素具有中枢镇痛和外周镇痛双重药理作用。51 J。其中，它的中枢镇痛作用与中枢5一羟色胺水平相关，是通过抑制疼痛信号上行传导，促进疼痛信号下行抑制，而发挥中枢镇痛作用。因而它不同于阿片受体激动剂，不具有成瘾性和耐受性。与NSAIDs相比，草乌甲素有胃肠道的安全性。研究证实草乌甲素是一种状态依赖型钠离子通道阻滞剂，可状态依赖性地抑制激活状态下细胞外钠离子的内流，阻滞疼痛的传导，减少炎性介质的释放，达到强大的镇痛抗炎效果。
陈筱云等研究发现，在134例慢性疼痛病例中草乌甲素片治疗总有效率为93．3％，无胃肠道不适、头晕、皮疹等不良反应的病例，只有个别病例出现轻微舌麻现象。刘延青等…1应用甲素片治疗常见慢性疼痛200例的临床研究发现，草乌甲素片总有效率为80.5％，有明显的镇痛抗炎作用；在用药1～4周后，与用药前比较VAS评分明显降低，患者的生活质量大大提高。
本研究结果提示，经过为期2周的治疗，57例骨关节炎患者服用草乌甲素片后，白评VAS评分、医生VAS评分均有明显改善，且不劣于对照组；患者关节压痛数、关节肿胀数以及WOMAC评分治疗后也有明显改善，其疗效与对照组接近，说明2组对骨关节炎的治疗均有效。患者和医生对治疗的总体评价良好。
草乌甲素片治疗骨关节炎未发现NSAIDs和阿片类镇痛药导致的胃肠道、心血管及肾脏不良反应和药物依赖等。其作用机制不同于NSAIDs和阿片类镇痛药，可探讨与这两类药物联用是否可在减量增效同时降低这两类药物不良反应的发生率和不良反应。
总之，草乌甲素片治疗骨关节炎疗效确切，未见与NSAIDs和阿片类镇痛药相关的不良反应，患者依从性好。本次研究时间较短，样本量较小，有待于今后进行长期大样本观察。
