【 摘要】 目的 观察普瑞巴林和加巴喷丁治疗带状疱疹后神经 痛（ ＰＨＮ） 的 安 全 性 与 疗 效。方法 １５６例 ＰＨＮ 患者随机、 双盲均分为四组： Ａ 组给予安慰剂； Ｂ 组普瑞巴林胶囊２２５ｍｇ ／ ｄ； Ｃ 组普瑞巴林胶囊３７５ｍｇ ／ ｄ； Ｄ 组加巴喷丁胶囊９００ｍｇ ／ ｄ， 前５ｄ剂量滴定， 之后按照上述剂量维持， 连续观察８周。于治疗前（ Ｔ １）、 治疗后第１天（ Ｔ ２）、 第２天（ Ｔ ３）、 第４天（ Ｔ ４）、 第６天（ Ｔ ５）、 第８天（ Ｔ ６）、第２周（ Ｔ ７）、 第４周（ Ｔ ８）、 第８周（ Ｔ ９） 记录患者 ＶＡＳ评分； 于 Ｔ １时和 治 疗 结 束 后（ Ｔ １０） 记 录 睡 眠 障碍指数（ ＳＰＩ）； 评估终点睡眠干扰评分（ ＥＭＳＩＳ）、 治 疗 效 果 和 不 良 反 应 发 生 率。结 果 Ｔ ５～Ｔ ９时 Ｂ、Ｃ、 Ｄ 组 ＶＡＳ评分均明显低于 Ａ 组， 且 Ｃ 组明显低于 Ｄ 组（ Ｐ＜０．０５）；Ｔ ７～Ｔ ９时 Ｂ、 Ｃ 组明显低于 Ｄ组（ Ｐ＜０．０５）。Ｂ、 Ｃ、 Ｄ 组的 ＥＭＳＩＳ明显低于 Ａ 组（ Ｐ＜０．０５）。Ｔ １０时四组ＳＰＩ明显低于 Ｔ １时， Ｂ、 Ｃ、Ｄ 组ＳＰＩ明显低于 Ａ 组（ Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５）， Ｃ 组明显低于 Ｂ、 Ｄ 组（ Ｐ＜０．０５）； 治疗 ＰＨＮ 的有效率和优良率 Ｂ、 Ｃ、 Ｄ 组均明显高于 Ａ 组， Ｂ、 Ｃ 组均明显高于 Ｄ 组。头晕、 嗜睡、 周围水 肿 的 不 良 反 应发生率 Ｂ、 Ｃ 组明显低于 Ｄ 组（ Ｐ＜０．０５）。结论 普瑞巴林与加巴喷丁、 安慰剂比较， 能更快、 持久地缓解 ＰＨＮ， 呈剂量依赖性， 不良反应轻且呈一过性， 患者耐受性较好。

     带 状 疱 疹 后 神 经 痛 （ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａ，ＰＨＮ） 为带状 疱 疹 病 毒 损 伤 神 经 后， 神 经 的 化 学 结构或功能发生改变， 使其对刺激和炎症的疼痛敏感性发生改变［ １］， 皮肤损伤愈合３个月后仍存在皮损区的持续性疼痛或疼痛发生， 多为持续性深部疼痛、电击痛或痛觉超敏。大约１３．０８％的带状疱疹发展为ＰＨＮ［ ２］， 其危险性随年龄增大而增加， ５０岁以上感染带状疱疹 患 者 抗 病 毒 治 疗 后 仍 有１５％～２５％的患者发生 ＰＨＮ[3]

普瑞巴林 与 加 巴 喷 丁 是 一 种 结 构 类 似 γ－氨 基丁酸（ ＧＡＢＡ） 的抗惊厥药， 近 年 来 广 泛 用 于 神 经 性疼痛的治疗。本研究观察不同剂量的普瑞巴林和加巴喷丁对治疗 ＰＨＮ 的安全性与疗效

    资料与方法

    一般资料 ：本研究经本院伦理委员会批准并经患者知情同意。从２０１０年８月１日至２０１１年９月１０日， 选 择 ＰＨＮ 住 院 患 者１５６ 例， 男７５ 例， 女８１例， 年龄４０～８８岁， 身１４８～１７７ｃｍ， 体重４４．３～７６．２ｋ ｇ， 病程３～４０月。其中头面部患者１７例， 颈部及上肢患者２２例，胸背部患者７３例， 腰、 骶部及下肢患 者 ４４ 例。 入 组 前 ２４ｈ ＶＡＳ 疼 痛 评 分 ＞５分； 出现神经痛时间超过３个月； 无心、 肺、 肝、 肾等重要脏器的器质性疾病； 无出凝血时间异常； 无恶心呕吐、 头晕、 便秘、 尿潴留等情况； 无阿片类药物过敏及滥用者； 接受神经病理性疼痛的药物治疗； 同意参与本研究并签署知情同意书。排除标准： 超出疱疹范围的神经或皮肤疾病， 精神和／或认知障碍， 糖尿病， 严重高血压， 近期心肌梗死， 肝肾功能中， 重度异常， 电解质异常， 过敏体质， 过度肥胖， 孕妇和哺乳患者。患者随机均分为 Ａ、 Ｂ、 Ｃ、 Ｄ 四组.

   方法 ：患者疼痛性质主要包括闪电样、 烧灼样、刀割样、 针刺样和混合样疼痛等形式。入院后所有患者常规口服甲钴胺０．５ｍｇ， ３次／天， 避光静滴神经妥乐平１０．８Ｕ， １ 次／天， 口服曲马多缓释 片２００ｍｇ ／ ｄ（ 每次１００ｍｇ， ２次／天）镇痛。患者前５ｄ剂量： Ａ 组给予安慰剂， Ｂ、 Ｃ 组患者前２ｄ口服普瑞巴林（ 批号： Ｊ２０１００１０２） ７５ｍｇ， ２次／天， ２ｄ后 Ｂ、 Ｃ 组改为每次７５ｍｇ， ３／天， ４ｄ后 Ｂ 组维持原方案，Ａ 组与 Ｂ组方案相同， Ｃ 组继续３ 次／天， 改为早中餐每次７５ｍｇ， 晚餐１５０ｍｇ， ５ 天 后 中 餐７５ｍｇ， 早晚餐 各 １５０ ｍｇ。Ｄ 组 患 者 口 服 加 巴 喷 丁 （ 批 号：Ｈ２００３０６ ６２） 每次３００ｍｇ， ２次／天， 其中一次是安慰剂； ２ｄ后３次／天， 每次３００ｍｇ， 中间的一次为安慰剂； ４ｄ后每次３００ｍｇ， ３ 次／天。Ｃ、 Ｄ 组 第６ 天 开始给予 维 持 剂 量： Ａ 组 给 予 安 慰 剂； Ｂ 组 普 瑞 巴 林２２５ｍｇ ／ ｄ； Ｃ 组普瑞巴林３７５ｍｇ ／ ｄ； Ｄ 组加巴 喷 丁９００ｍｇ ／ ｄ， 连续观察８周.

     观察指标:于 治 疗 前 （ Ｔ １）、 治 疗 后 第 １ 天（ Ｔ ２）、 第２天（ Ｔ ３）、 第４ 天（ Ｔ ４）、 第６ 天（ Ｔ ５）、 第８天（ Ｔ ６）、 第２周（ Ｔ ７）、 第４周（ Ｔ ８） 及第８周（ Ｔ ９）（ 出院后继 续 门 诊、 电 话 等 随 访， 无 一 例 失 访） 行 疼 痛ＶＡＳ评分（ ０分， 无 痛； １０ 分， 无 法 忍 受 的 剧 痛）； 评估终点睡眠干扰评分（ ＥＭＳＩＳ）： 于第八周后记录每天疼痛影响睡眠的情况， 采用１１点数字睡眠干扰评分（ ＮＲＳ）（ ０分， 无干扰； １０ 分， 无法入睡） 评估治疗ＰＨＮ 后疼痛干 扰 睡 眠 情 况， 其 平 均 值 作 为 ＥＭＳＩＳ评分。在 Ｔ １时和治疗结束后（ Ｔ １０） 评估睡眠障碍指数（ ＳＰＩ）： ＳＰＩ越 高 睡 眠 越 差； 评 估 治 疗 后 的 治 疗 效果， 采用 Ｌｉｋｅｒｔ７分等级评分（ １分， 非常明显改善；２分， 明显改善； ３分， 轻微改善； ４分， 无变化； ５分，轻微加重； ６分， 明显加重； ７分， 非常明显恶化）。总有效率 ＝ （ 评 分 为 １、 ２、 ３ 分） 病 例 数／总 病 例 数 ×１００％； 优良率＝（ 评分为１、 ２分） 病例数／总病例数×１００％； 其余为无效。记录不良反应（ 包括头晕头痛、 嗜睡、 周围水肿、 口干、 步态异常、 语言模糊、 无力感等） 的发生率.

    统计分析:采 用 ＳＰＳＳ１３．０ 软 件 进 行 数 据 分析， 计量资料以均数±标准差（ ｘ 珚±ｓ） 表示， 组间比较采用单因素方差分析， 组 内 各 时 点 间 比 较 采 用ｔ检验， 率的比较采用χ ２ 检验。

    结果

    四组患者性别、 年龄、 身高、 体重及肝肾 功 能 等差异无统计学意义。四组治疗期间甲钴胺、 神经妥乐平、 曲马多的用量差异均无统计学意义。

Ｔ ５～Ｔ ９时 Ｂ、 Ｃ、 Ｄ 组 ＶＡＳ 评 分 均 明 显 低 于 Ａ组， 且 Ｃ 组明显低于 Ｄ 组（ Ｐ＜０．０５）；Ｔ ７～Ｔ ９时Ｂ、Ｃ 组明显低于 Ｄ 组（ Ｐ＜０．０５）（ 表１）。Ｂ、 Ｃ、 Ｄ 组 患 者 的ＥＭＳＩＳ 分 别 为 （ ２．４１±０．２０）、（ １．５２±０．１３）、（ ２．７４±０．１６） 分， 明显低于 Ａ组的（ ３．６５±０．３０） 分（ Ｐ＜０．０５）。Ｔ １０ 时 四 组 ＳＰＩ明显低于 Ｔ １时，Ｔ １０时 Ｂ、 Ｃ、 Ｄ 组 ＳＰＩ明 显 低 于 Ａ组（ Ｐ＜０．０５或Ｐ＜０．０１）， Ｃ 组明显低于 Ｂ、 Ｄ 组（ Ｐ＜０．０５）（ 表２）。治疗 ＰＨＮ 的 有 效 率 和 优 良 率 Ｂ、 Ｃ、 Ｄ 组 均 明显高于 Ａ 组（ Ｐ＜０．０５）， Ｂ、 Ｃ 组均明显高于 Ｄ 组（ Ｐ＜０．０５）（ 表３）。

    讨 论

    普瑞巴林 与 加 巴 喷 丁 是 一 种 结 构 类 似 ＧＡＢＡ的抗惊厥药， 作用于电压门控钙离子通道（ ＶＧＣＣｓ）或 Ｐ ／Ｑ 型 高 电 压 激 活 钙 离 子 通 道 （ Ｐ ／Ｑ ｔ ｙｐ ｅＨＶＡＣＣｓ） 的α ２－δ亚基， 抑制钙离子内流， 减少兴奋性神经 递 质 的 释 放［ ４， ５］。ＰＨＮ 发 生 的 确 切 机 制 未完全阐明。目前研究发现， 带状疱疹病毒可引起周围神经系统的脊髓背根神经节的脱水、 Ｗａｌｌｅｒｉａｎ退变、 囊性变， 神经节内神经元数量显著降低， 外周神经（ 尤其是髓鞘神经） 轴突减少及胶原化， 以及脊髓背根神经节内慢性炎性细胞浸润［ ６］， 这些变化均可导致周围神经元损伤后自发放电阈值降低， 对刺激呈超常反应； 同时， 轴突末端再生的轴突支芽， 也使周围神经元易于自发放电。一方面， 带状疱疹病毒导致背根神经节炎性反应， 导致中枢神经系统感受伤害的通路发生重要的变化， 致中枢神经系统疼痛信号 传 递 神 经 元 的 活动 异 常 增 高； 另 一 方 面， 在ＰＨＮ 中， 神经元受损、 过度兴奋或异常放电， 过量的钙离子流入神经元或轴突末端， 导致大量、 持续地释放神 经 递 质 （ 如 去 甲 肾 上 腺 素、 谷 氨 酸 盐、 Ｐ 物 质

等） ［ ７］。

    普瑞巴林有很强的亲脂性， 能通过血脑屏障作用中枢神经系统， 选择性地结合在过度兴奋的 Ｐ ／Ｑ型 ＨＶＡＣＣｓ 的 α ２－δ 亚 单 位 上， 改 变 ＨＶＡＣＣｓ 构象， 减少神经末梢 Ｃａ ２＋ 内流， 导致神经末梢神经 递质（ 去 甲 肾 上 腺 素、 谷 氨 酸 盐、 Ｐ 物 质） 的 释 放 减少［ ４］。普瑞巴林不仅作用于神经胞体 ＨＶＡＣＣｓ， 抑制其过度兴奋； 也作用于过度兴奋神经元的轴突末端 ＨＶＡＣＣｓ， 减少轴突囊泡内兴奋性神经递质的释放， 使它们恢复到正常生理状态。故普瑞巴林具有抗焦虑、 镇痛、 抗痉挛作用［ ４］。本研 究 中， 与 安 慰 剂比较， 普瑞巴 林 辅 助 性 治 疗 ＰＨＮ 不 同 时 点 的 疼 痛评分 明 显 下 降， 证 实 普 瑞 巴 林 能 有 效 地 缓 解 ＰＨＮ患者疼痛， Ｓａｂａｔｏｗｓｈｉ等［ ８］也报道了其能显著缓解终点疼痛。普瑞巴林治疗后患者疼痛程度减轻， 可能是与其有效地抑制神经元过度兴奋， 和／或抑制过度兴奋神经元的轴突末端 ＨＶＡＣＣｓ后神经递质释放 减 少 有 关。 加 巴 喷 丁 缓 解 ＰＨＮ 疼 痛 的 作 用 较强［ ９］， 但 本 研 究 结 果 提 示 其 缓 解 ＰＨＮ 疼 痛 效 果 不如普瑞巴林.

     加巴喷丁与普瑞巴林虽是类似 ＧＡＢＡ 的 抗 惊厥药， 但 Ｂｏｃｋｂｒａｄｅｒ等［ １０］报 道 它 们 的 药 代 动 力 学和药效学不同， 普瑞巴林服用临床剂量， 具有非饱和吸收的优势， 血药浓度可随剂量的增加而增加， 即呈线性药代动力学。而有报道先前应用加巴喷丁无效的患者换用普瑞巴林后， 可缓解疼痛［ １１］。可能是普瑞巴林与钙离 子 通 道 上 的 α ２－δ亚 基 结 合 能 力 高 相关。本研究也发现普瑞巴林在治疗 ＰＨＮ 第６天开始至８周时患者疼痛评分下降较加巴喷丁更显著，说明普瑞巴林在同类药物中起效更快， 作用更持久，有利患者预后和病情转归.

    国外有研究认为普瑞巴林在治疗 ＰＨＮ 时， 呈剂量相关性［ ８］。目前对单纯研究普瑞巴林治疗ＰＨＮ 的剂量与疗效相关性的文献不多， 但ｖａｎＳｅｖｅｎｔｅｒ等［ １２］研究结果显示普瑞巴林治疗 ＰＨＮ 呈剂量相关性， 即可随 剂 量 的 增 加 而 增 加。本 研 究 中 普 瑞 巴 林 ３７５ｍ ｇ ／ ｄ比２２５ｍ ｇ ／ ｄ治 疗 ＰＨＮ 疼 痛 ＶＡＳ 评 分、 ＥＭ－ＳＩＳ、 ＳＰＩ下降程度更明显， 普瑞巴林的作用呈量－效关系， 高剂量普瑞巴林对治疗ＰＨＮ 效果更好， 有效率和优良率相对更高。安慰剂组中， 患者治疗疼痛缓解不明显， 说明单纯营养神经、 镇痛治疗 ＰＨＮ 作用有限；且更高剂量普瑞巴林（ ３７５ｍ ｇ ／ ｄ） 治疗ＰＨＮ 的效果随时间延长效果更显著， 疼痛进一步缓解， 此结论与ｖａｎＳｅｖｅｎｔｅｒ等［ １２］的研究相一致.

     本研究中普瑞巴林与加巴喷丁没有严重的不良反应事件发生。普瑞巴林的不良反应呈轻、 中度， 最频繁的是头晕和嗜睡， 且这些不良反应持续时间短，多出现在治疗前期， 提示其并不影响治疗， 依从性较安慰剂组好。不同剂量的普瑞巴林不良反应发生率无明 显 差 异， 且 均 低 于 加 巴 喷 丁 组。Ｓａｂａｔｏｗｓｋｉ等［ ８］研究提示普瑞巴林对心力衰竭患者的治疗并不增加心血管不良反应， 且接受普瑞巴林治疗的患者完成研究较安慰剂组多， 提示普瑞巴林治疗相关的不良反应对大多数患者的干扰较他们从治疗中获得益处要小的多。

    综上所述， 普瑞巴林和加巴喷丁均能改善睡眠障碍、 提高生活质量、 改善病情变化的总体印象， 但普瑞巴林作用效果优于加巴喷丁； 适当增大普瑞巴的剂量能 更 有 效、 快 速、 持 久 地 缓 解 ＰＨＮ 症 状；治疗 ＰＨＮ 时， 普瑞巴林较加巴喷丁的不良反应少，且呈轻中度， 一过性。