肝纤维化(hepatic fibrosis)是机体对各种慢性肝损伤的一种修复反应，是一切慢性肝病共同的病理学基础，也是进一步发展为肝硬化的必经阶段。如何抑制和逆转肝纤维化，阻止病情进一步演变成肝硬化，成为近年来研究的热点。现代医学目前尚无疗效肯定的抗纤维化药物，而中医药抗肝纤维化治疗的优势已经逐渐得到业界认可，并有越来越多的循证医学证据表明，中医药抗肝纤维化疗效肯定，并逐步得到国际认可。安络化纤丸是经国家食品药品监督管理局批准治疗慢性肝炎和早、中期肝硬化的国家级中药新药。安络化纤丸依据肝硬化多为“本虚标实、瘀热、痰毒、阻滞肝络”的病机特点，结合中医络病学说，安络化纤丸以“疏通化纤”的治则进行组方，其用药独特。历经多年的临床研究证实，对多种原因所致的肝纤维化具有显著抗纤维化作用，包括乙型肝炎肝纤维化、丙型肝炎肝纤维化、酒精性肝纤维化、非酒精性脂肪性肝纤维化、血吸虫性肝纤维化等。本文将主要基于中医对肝纤维化的病因病机学的认识，结合近年治疗概况，简要概述安络化纤丸抗肝纤维化的临床研究进展。

1、肝纤维化防治概况
   肝炎病毒(主要是HBV和HCV)、乙醇、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等多种损伤因素对肝脏的长期慢性刺激，均可导致肝纤维化。如何抑制和逆转肝纤维化，阻止病情进一步演变成肝硬化，成为近年来研究的热点。著名肝病学者Hans Popper教授指出“谁能阻止或延缓肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病”。现代医学目前尚无疗效肯定的抗纤维化药物，但已经认识到，病因治疗是延缓肝组织纤维化进展的主要手段，如抗病毒治疗是抗乙型肝炎肝纤维化治疗的基础，经IFN(干扰素)一a(或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。但也有不少情况下，即使去除或控制病因，肝纤维化仍可持续发展。正如国际著名肝病专家Anna S．F．Lok所言，“即使有效抑制HBV复制，肝纤维化仍可持续发展，甚至进展到肝癌”。而中医药抗肝纤维化治疗的优势已经逐渐得到业界认可，越来越多的外国专家认可中医药的疗效，国际著名肝病专家Frideman所预言的，“传统中医药的手段将引起肝纤维化和肝硬化治疗的战略性革命。”

2、肝纤维化的中医病机认识
   传统中医学并无肝纤维化概念，但根据其疾病特点和临床表现，I临床多从“瘕积”、“胁痛”、“黄疸”、“积聚”等中医病证进行辨证论治。对于肝纤维化的病因病机，众多医家对此各有所见，特别是近代医家从不同的角度对其病机进行了探讨，如关幼波认为：“肝纤维化本于气虚血滞”，由此而致瘀血滞留，着而不去，瘀血与痰湿蕴结，阻滞血络则成痞块，进而凝缩坚硬；若脉道受阻，则络脉怒张，青筋暴露”；姜春华则提出：“肝纤维化以瘀血为先”；刘平等认为肝纤维化主要由于气阴亏虚(肝、脾、肾)，湿热疫毒内侵，血行不利，脉络瘀阻所致，提出“正虚血瘀”的病机理论；刘树农指出：“肝阴虚，湿热之邪留恋及络脉瘀阻，实为肝纤维化所共有的一个基本因素。而此三者，又是相互影响，互为因果”。还有人认为，肝纤维化的主要原因是湿热疫毒人侵，并与正气不足有关；病机关键是热毒瘀结，肝脾损伤。如早期以湿热郁结为主，继而出现湿热疫毒互结，后期则以肝脾两亏为主，兼有瘀毒、湿热等。凡此种种，均说明肝纤维化病机和证候的复杂性。有学者通过对198l一2012年间关于肝纤维化和肝硬化的所有文献(共3471篇)进行证候学分析，发现肝纤维化和肝硬化的证候主要分布特征是：肝肾阴虚l333篇，脾肾阳虚818篇，瘀血阻络522篇，肝气郁结428篇，湿热蕴结326篇，水湿内阻44篇。可见，肝纤维化的病机极其复杂，虚实夹杂，涉及脏腑经络和阴阳气血心。著名肝病专家王灵台教授认为，肝纤维化是络病理论的一种具体表现，是络毒蕴结积聚的结果，也是络病发展的晚期阶段。即络病学说是肝纤维化的病机主线和共性，这种认识是基于对慢性肝病的病机特点和络病理论深刻把握的有机结合。王老认为，慢性肝病是一个长期慢性动态发展的疾病，在疾病发展的过程中，初病在气，久病则入血入络，成为顽疾，治疗非常棘手。临床所见之慢性肝病所表现出来的症状常常在肝胆经络循行的部位有所体现，如目胀目涩、胁痛、胁胀、胸闷、少腹胀痛等，而胁下痞块、面色晦暗、舌质暗红、舌下静脉曲张、脉弦细涩等更是血瘀阻络的有力佐证。因此，王老每在遇到这类患者时就善于运用络病理论辨证施治，往往能收佳效。王老创制的治疗肝纤维化的灵甲柔肝方。治疗胁痛的肝舒贴”等都是络病理论在慢性肝病中的应用典范。而纵观文献报道，临床各家学者亦以络病立论居多。可见，络病既是一种病理状态，又可成为新的致病因素，是恶性循环的中介，是多种疑难杂症共同的发病环节。在肝纤维化的研究中，深入研究络病理论，有助于加深中医对肝纤维化发病本质的了解。目前市场上具有抗肝纤维化的中药制剂逐渐增多，如安络化纤丸、大黄廑虫丸、鳖甲煎丸、和络舒肝胶囊、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊(片)等，无不以活血化瘀、养阴软肝立法，无不体现出络病理论的指导思想。

3、安络化纤丸的立方依据及特点
   安络化纤丸是在刘玉珍老中医50年治疗肝病验方“疏通方”的基础上，又经过刘墨林教授等专家近20年的处方筛选和临床实践，而研制成治疗慢性肝病的理想药物，是获国家食品药品监督管理局批准治疗慢性肝炎和早、中期肝硬化的国家级新药。全方由地黄、三七、水蛭、僵蚕、地龙、白术、郁金、牛黄、瓦楞子、牡丹皮、大黄、生麦芽、鸡内金、水牛角浓缩粉等组成。因本品功效具有清热凉血、化瘀通络、疏通肝血、降低门静脉压、防止出血，起到“安络”作用，还具有清除肝内炎症性瘀积，抗肝纤维化和促纤维降解吸收，起到“化纤”作用，同时，在长期的临床应用中，以丸剂剂型疗效较好，故命名为“安络化纤丸”。组方依据肝硬化多为“本虚标实、瘀热、痰毒、阻滞肝络”的病机特点，提出“疏通化纤”治肝疗法，其组方用药独特。其中地黄补血滋阴、填精益髓、扶助正气。水蛭破血通经、逐瘀消瘕。三七活血止血，止痛效果尤佳，且可补虚强壮。牛黄可清热凉血解毒。地龙、丹参可清解热邪，活血通经。全方中含虫药三味，均有较强的通经活络作用，与其他同类中药制剂相比是为一大特色，配伍其他药味充分起到活血通络、软坚散结、扶正补虚、清热养阴的作用。
   中医学认为气血贵在流通，一旦雍滞，将丛生百病，慢性肝病时，由于气血雍滞，管道失能，雍热痰毒阻滞肝络，肝长期受损，致使形成肝纤维化、肝硬化。毒损络脉和血络淤滞是慢性肝病的病理特点。络脉是经络系统的一个有机组成部分，主要由十五大络、阴络、阳络、缠络、孙络和浮络等组成。它是运行人体气血、沟通脏腑肢节、调整人体生理功能的基本功能单位。络病理论认为络病是由各种因素而导致络脉痹阻、气血津液运行不畅所致的病变。络病理论肇始于《内经》，发展于仲景，充实于金元，兴旺于明清，至清代叶天士《临证指南医案》之时，形成比较完整的理论体系。《临证指南医案》指出“初为气结在经，久则血伤入络”，从全新的角度揭示了一般疾病由浅入深、从气及血的演变规律。首先明确提出了“久痛入络”和“久病人络”的学术思想，阐明了络脉病证的病因病机，提出了理气、化痰、活血、通络诸法，创立了辛润通络法等，至此形成了较完整的理论体系。近现代诸多名家也先后对络病理论的发展作出了重要贡献，发挥应用于各个领域，使之不断完善。安络化纤丸也是应用络病理论的典范，方中水蛭、地龙、丹参、丹皮、郁金、三七、大黄等，均具有活血通络功效。通过活血通络，疏通肝内血络，清除肝内淤积，化瘀散结，促进肝纤维化降解与吸收；消积生新，促使肝细胞再生，降低门脉血压。此外，活血化瘀能增强细胞的通透性，提高机体免疫力，多角度、多环节发挥抗纤维化作用。多个研究已经证实，安络化纤丸对多种原因所致的肝纤维化具有抗纤维化作用，包括乙型肝炎肝纤维化、丙型肝炎肝肝纤维化、酒精性肝纤维化、非酒精性脂肪性肝纤维化、血吸虫性肝纤维化等。尤其是与病因学的结合，其效应更优。如与抗病毒药联合治疗对乙型肝炎肝纤维化具有更显著疗效。而抗病毒联合安络化纤丸治疗，可以明显提高抗纤维化疗效，恩替卡韦联合安络化纤丸治疗，随着患者HBV DNA的下降和转阴、肝功的改善，其组织学改善也显著高于仅用恩替卡韦治疗的患者。如在阿德福韦酯联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎的临床研究中，通过治疗前后肝组织学比较，结果表明，治疗组患者在治疗前后肝组织纤维化积分差异具有显著性意义。在另一项研究中，同样是阿德福韦酯联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎及其引起的肝硬化，治疗12个月后，治疗组患者的肝穿活检肝组织学显著改善。

4、安络化纤丸的疗效机理
   近年大量研究证实，肝纤维化甚至是肝硬化早期均可通过及早干预而逆转，已经得到业界认同。而肝星状细胞(HSC)的活化，一直以来被认为是肝纤维化的病理机制核心。长期饮酒、肝炎病毒感染、中毒损伤、寄生虫等各种原因导致肝实质受损后，大量的炎症因子释放，激活了HSC。HSC还通过“旁分泌”及“自分泌”的形式维持自身的活化。活化的HSC转化成肌成纤维细胞(MFB)，进而分泌以胶原纤维为主的大量细胞外基质(ECM)，导致ECM大量沉积。肝内ECM最主要的降解酶就是基质金属蛋白酶(MMPs)，而特异性抑制其活性的是其抑制物TIMPs(基质金属蛋白酶组织抑制物)。随着TIMPs水平的增加，MMPs的活性受到抑制。ECM的分解减少，却大量合成，导致其大量沉积，表现为肝纤维化。多项研究表明，安络化纤丸可以阻断肝纤维化形成，促进肝纤维降解吸收，升高白蛋白，降酶退黄，快速消除症状，延长晚期肝硬化患者的生命，改善生存质量。安络化纤丸具有健脾养肝、凉血活血、软坚散结、化瘀生新的功效。其作用机制是疏通肝脏血流、解除肝内淤积、降低门静脉压、防止出血、促进肝纤维降解吸收及阻断肝内纤维继续增生，有预防、阻断和逆转肝纤维化的作用。前期大量临床研究已经证实安络化纤丸在慢性肝炎肝纤维化、酒精性和非酒精性脂肪肝、肝硬化的治疗中取得了良好的效果。进一步的实验研究表明，安络化纤丸能有效干预肝纤维化进程中MMP-1、TIMP·l、透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、三型前胶原(PCIII)、四型胶原(Ⅳ-C)的表达。安络化纤丸还下调TGF(转化生长因子)．Bl的转录水平。还有研究表明，安络化纤丸显著提高刀豆蛋白A诱导的小鼠脾脏T淋巴细胞增殖功能，提示安络化纤丸可显著提高小鼠的免疫功能，增强机体抵抗力。光镜下显示安络化纤丸干预组大鼠肝组织MMP一2表达强度明显高于模型组。
   可见，尽管肝纤维化病因各异，然发病机制的复杂中间环节和病理结局却基本一致。中医药以其多环节和多途径的整体综合作用特点，似乎更符合这种具有复杂病理机制网络的疾病。从安络化纤丸的立法组方、实验研究的药效和机理、临床疗效验证等各方面，均显示出中医药以其多环节和多途径的整体综合作用特点，都证实了中医药在防治肝纤维化方面的特色和优势。必须指出的是，如何进一步基于转化医学理念，把这种特色和优势转化成能有效解决临床问题的成果，仍存在着诸多问题，有待在发展中逐步完善。临床有效性的验证需要更严格的RCT(随机对照)研究，疗效的判断需要遵循治疗前后肝组织病理学的“金标准”。多数临床报道均未体现随机对照盲法的原则，临床研究过程缺乏有效的质量控制，病理组织的盲法判断更少。这导致多数药物经不起临床实践的验证，疗效难以重复。进而影响其推广应用。同时，抗纤维化的治疗应该积极联合病因学的治疗。如戒酒对酒精性肝纤维化至关重要，而抗病毒治疗是逆转乙型肝炎和丙型肝炎肝纤维化的前提。因此，在今后的临床研究设计中，抗纤维化的治疗应该积极联合病因学的治疗，病因学的治疗与抗肝纤维化治疗应该是相辅相成、互相促进的。此外，有效方药的作用机制研究应该更深入，药理、药效、药代动力学、毒理等研究均应进一步规范，研制出真正的有中医理论支撑、疗效肯定、机制明确、成分可控的现代中药新药。