10、新型长春花碱衍生物：Vinflunine 


    [化学名]：4’-Deoxy-20,20’-difluoro-8’-norvincaleukoblastine  
    [分子式]：C45H54F2N4O8 
[分子量]:816.9510   
[CAS]：162652-95-1 
    [EN]：219585 
    [作用机理]：长春瑞宾衍生物，癌症治疗药物。 
    [开发公司]：百时美施贵宝公司 
    [开发阶段]：Ⅲ期临床试验（美国，适应症为实体瘤） 
    [给药方式]：静脉注射 
    [简介]：长春花碱广泛用于癌症治疗，该化合物可以和微管相互作用，抑制微管聚集，因此可以使细胞在有丝分裂中期停止。Vinflunine(F-12158，Javlor)是第二代长春化碱化合物，由长春瑞宾衍生而来，通过Superacidic chimistry技术在母体化合物上引入了两个氟原子。尽管该化合物也是一种微管特异性抑制剂，但其微管结合活性和其他长春花碱化合物相比有很大的不同，这可能解释该化合物具有更强的抗肿瘤作用的原因。 
    [临床试验]：在一项Ⅰ期临床试验中，参加试验的病人总共进行了96个周期的vinflunine给药，平均每个病人2个周期，最大耐受剂量为每3周给药400mg/m2，接受最大剂量的5名病人中有3名出现了剂量限制性毒性反应，毒性主要包括黏膜炎、便秘、中性粒细胞减少症。根据试验设计，推荐剂量为350mg/m2，6名接受这个剂量的患者有2名出现了剂量限制毒性反应。但是没有病人出现血液学标准的剂量限制毒性反应。在低剂量情况下（30-250 mg/m2），也没有病人出现剂量限制性毒性反应。就有效性而言，3名患者获得部分反应，其中2名患者为转移性乳腺癌，1名患者为转移性肾细胞癌。 
    另一项Ⅰ期临床试验也探索了vinflunine的最适给药剂量。26个之前未经治疗的进展期实体瘤病人接受vinflunine的治疗，剂量范围为150-250 mg/m2/周，结果5名接受150mg/m2/周剂量的患者在连续给药6周后既没有出现剂量限制性毒性反应，也没有出现剂量减低，因此本试验认为对于未经化疗的癌症病人的推荐剂量为150mg/m2/周。 
    膀胱移行细胞癌患者参加的临床试验考察了vinflunine的有效性。这些患者在经过一线铂类化合物治疗后病情有了发展。vinflunine的最初给药剂量为350 mg/m2，但之后减为320mg/m2。53名患者总共进行了175个周期的治疗（中位值为2个周期）。9名患者获得了部分反应。有3名患者发生了致命性的中性粒细胞减少性败血症（有1名为350mg/m2剂量），30%和37%的病人出现了3级和4级中性粒细胞减少症。研究人员认为vinflunine具有实质性效果，而且不良反应可以控制，具有很高的应用价值。 
    一项Ⅱ期临床试验评价了vinflunine作为二线治疗对转移性乳腺癌的效果。参加试验的患者已经接受了含蒽环霉素/紫杉醇为基础的一线治疗，但治疗后病情有了发展。43名患者参加了试验，其中28名患者的试验数据进行了评价。Vinflunine的剂量为320mg/m2，每3周给药1次，总共给药114个周期（每个病人给药周期中位数为6）。3级和4级中性粒细胞减少症的发生率分别为18%和36%。主要的3级不良反应为乏力、腹痛、恶心和便秘。 
    为了确定vinflunine和顺铂联合使用的理想剂量，40名之前未经化疗的进展期非小细胞肺癌患者参加了一项临床试验。Vinflunine的给药剂量为250、280和320 mg/m2，顺铂的给药剂量为80mg/m2，每3周给药1次。由于Vinflunine的两个低剂量都没有产生剂量限制性不良反应，320 mg/m2作为了推荐剂量。在40名受试者中，15名的试验数据进行了初步分析。根据独立的放射学评价，15名中有5名获得了部分反应。7名患者病情稳定。参加试验的患者接受治疗周期的中位数为5个，在52%的治疗周期内都观察到3级或4级中性粒细胞减少症。 
    两个Ⅲ期临床试验正在进行中。一项试验参加者是550名非小细胞肺癌患者，这些患者在经过含铂化合物的一线化疗后病情有了局部发展。在这项试验中，患者接受Vinflunine或紫杉醇的治疗。另一项Ⅲ期临床试验参加者为膀胱癌，患者或者对之前的化疗无反应，或者治疗后复发。在这项试验中，Vinflunine与最好的支持治疗效果进行比较。这两项试验的患者募集工作大约在2004年末完成。其他计划中的Ⅲ期临床试验针对的癌症种类分别为进展期乳腺癌和卵巢癌。