摘要：分别以pH6，8磷酸盐缓冲液和0．1mol／L HCl及其含0．1％、0．5％、1．0％十二烷基硫酸钠、10％乙醇的改性溶液作溶出介质，评价枸橼酸托瑞米芬片的溶出特性。测定结果显示，本品在pH6．8磷酸盐缓冲液中几乎不溶出，60min时在后5种溶液中的溶出百分率分别为(44．26±13．00)％、(27．72±12．58)％、(46．20±9．68)％、(87．15±1．16)％和(78．27±9．38)％。后

   枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate，1)是国外近年上市的一种抗雌激素类抗肿瘤药，主要用于治疗乳腺癌，近来在大剂量使用时可产生较明显的抗肿瘤药物多药耐药逆转作用。目前临床使用的片剂口服后吸收完全(接近100％)，但达峰时间较慢且个体差异较大。本文用HPIC法分别测定l片在0．1mol／L HCl、pH 6．8磷酸盐缓冲液(PBS)以及其他介质中的溶出情况，以研究其溶出特点并探讨整个吸收过程的限速阶段，为临床合理用药提供参考。

1、仪器与试药
   日本岛津Lc．10A型高效液相色谱仪，包括SPD．10A型检测器、C．R8A型数据积分仪；7725i型六通进样阀；RCD6一C型药物溶出仪(上海黄海药检仪器厂)。l片(商品名法乐通，Ⅳ淑ETON，含托瑞米芬60m∥粒，批号XCF 22A)、l对照品(批号10214B)(Orion CorI)oradon)。

2、方法与结果
2．1 色谱条件色谱柱DAB C18(4．6 mm×150mm，lOum)；流动相甲醇一0．1mmol／L醋酸铵溶液一三乙胺(90：10：O．05)；流速1．0 ml／min；检测波长277 nm：进样量20山。色谱图见图l，l保留时间为6．6IIlin。
2．2 方法学考察 精密称取1对照品适量，以甲醇配制成1贮备液，再分别用流动相稀释制成含1 0．1、0．2、O．5、1、5和10pg／ml的系列标准溶液。进样测定，以1峰面积A与浓度C线性回归，得回归方程为A=1．164×104 C+797．44，r=0．9997。测得浓度分别为0．2、1、1 0ug／ml对照品溶液的日内尺SD(n=5)分别为1．31％、O．81％、O．83％；日间尺．如(n=5)分别为1．67％、0．79％、O．94％；方法回收率(，z=5)分另0为(103．3±1．17)％、(97．1±0．77)％、(99．2±0．83)％。

2．3 片剂含量测定 取1片剂10片，研细后精密称取相当于1片重的细粉，用甲醇溶解并定容至100ml，过滤，取续滤液0．5ml用甲醇定容至50ml，进样测定。平均含量(n=3)为(100．6±0．29)％。
2．4 在0．1 mol／LHCl和pH6．8PBS中的溶出度按2000年版中国药典溶出度测定法，分别以0．1mol／L HCl或pH6．8 PBS 900ml为介质，转速100r／min，(37±0．5)℃，分别于1、2、5、8、10、15、30、45和60min取溶出液1ml，0．8u滤膜过滤，取续滤液稀释10倍后进样测定。每次取样后补充同体积同温新鲜介质。结果显示，1片在0．1m01／L HCl中的溶出缓慢且不稳定，60min时溶出百分率仅为44．3％；在pH 6．8 PBS中60IIlin内几乎未溶出。溶出曲线见图2。

2．5 在不同改性O．1 mol／L HCl中的溶出度 由于l片在0．1 mo忱HCl中溶出不完全，遂进行改性，分别以含0．1％、0．5％、1．0％十二烷基硫酸钠(SDS)或含10％乙醇的0．1 mol／L HCl为介质，其他条件不变，依上法进行溶出度实验。前两者溶出情况无明显改善，而后两者1片的溶出情况显著改善，60Ⅱlin时溶出可分别达78．3％和87．2％(见图3)。

2．6 两种溶出介质中溶出过程的wbibull分布参数根据文献报道的方法，分别计算1片在含lO％乙醇或1．0％SDS的0．1 movI。HCl中溶出过程的平均w色ibuU分布参数，以更全面地考察制剂的溶出质量。并根据每片测得的参数，分别进行2组参数的双侧t检验(见表1)。
   结果显示，2条曲线均符合Weibull分布，所得相关系数，．>0．95。各溶出参数对比中，形状参数m可能具有潜在统计学差异(与O．05很接近，可能在增大样本量时会显示出差异)；尺度参数口具有显著差异(P<0．05)，提示其溶出速度存在差异。进一步详细比较其T0.2、T0.3、T0.5、T0.8、Td等反映溶出速度的参数，其中前两点显示出差异(P<0．05)而后三点未显示出差异(P>0．05)，提示在最初溶出50％药物时，1在含1．O％SDS的O．1mol／LHCl中溶出较快，其后则趋于一致。两种介质中测得的位置参数a均大于0，说明两个溶出过程均存在时间延滞，且无统计学差异(P>0．05)。

3、讨论
   l脂溶性较好，口服后在体内吸收的程度很完全，但其血药浓度达峰的时间却为1．3～4．0h，差异较大。本文结果表明，1的水溶性较差，在pH6．8PBS中几乎不溶，但在O．1 mo儿HCl中溶出度有所提高，提示l主要在胃内溶出，而其溶出程度受胃排空速度的影响，故溶出阶段可能是体内达峰时间滞后的主要限速环节。在经过乙醇及表面活性剂SDS改性的0．1 mol／L HCl中，l的溶出度有不同程度的改善，说明胃肠道中的介质环境影响溶出速度，个体差异导致了达峰时间的差异。
   影响制剂溶出的因素还有很多，本文考察的溶出条件还不够全面，样本量也少。例如，对于介质酸度的影响，本文仅考察了pH 1．2和pH 6．8两个较极端的酸度状态，而未详细考察中间过度酸度(包括水或乙醇、SDS改性介质)的溶出情况，有待于以后进一步研究。