[摘要]:槐耳颗粒是国家一类新药,槐耳菌质的提取物。 槐耳清膏是其主要原料药。 各种研究表明,槐耳颗粒具有抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导机体产生多种细胞因子、提高机体免疫力等作用。 最新的研究表明,槐耳清膏还可抑制血管内皮细胞增殖、小管生成,从而抑制血管生成。 临床上槐耳颗粒已广泛应用于多种肿瘤的治疗。 文章就槐耳颗粒白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌等多种常见肿瘤治疗的应用现状作一综述。
槐耳颗粒主要成分为多糖蛋白及 18 种以上的氨基酸,并含有多种矿物质[ 1]。 它不仅能抑制肿瘤细胞生长,诱导肿瘤细胞凋亡,还能增强机体免疫力,是一种较理想的免疫增强剂。 它对巨噬细胞有非常显著的促进作用,还能增强溶酶体活性,提高体液免疫及细胞 免疫, 并 能 内 源 性 诱 导 产 生 α ,γ -IN F(α 、γ干扰素),能刺激产生 IL-2(白介素 2)等淋巴因子,具备 α ,γ -IN F 与 IL-2 的抗肿瘤特性。 同时,能激活淋巴因子,增强 T 细胞、N K 细胞、粒细胞、单核细胞的细胞毒活性的产生,增强干扰素、白介素及其它的活性淋巴细胞之间的协同作用,达到联合增效的目的。
最新研究表明[ 2],槐耳清膏(槐耳颗粒主要原料药)体外可抑制血管生成,浓度为 0.1g/L～ 10g/L 时可明显抑制血管内皮生长因子(V EG F)诱导的内皮细胞增殖。 进一步研究发现,它对人脐静脉内皮细胞(H U V ECS)的细胞周期有影响,可特异性阻止内皮细胞由 S 期进入 G 2/M 期,产生 S 期阻滞。
槐耳颗粒可促进多种肿瘤细胞的凋亡,逆转人乳腺癌耐阿霉 素细胞株 M CF-7/A D M [ 3]和耐顺铂人肺腺癌细胞株 A 549DDP[ 4]的耐药性 ,恢复其敏感 性。现将槐耳颗粒的临床应用作一综述。
1 白血病
Y u CZ 等[ 5]研究发现,槐耳颗粒和放、化疗联合应用对急性 T 淋巴细胞白 血病细胞 株 M O LT-4 的抑制具有协同或相加作用,细胞凋亡的时相性也会变化。 邱中川等[ 6]单用槐耳颗粒治疗 30 例慢性粒细胞 性 白 血 病 (CM L)总 有 效 率 可 达 80% ,提 高 CM L慢性期患者 IL-2、TN F-α 、IN F-γ水平,降低免疫抑制因子 SIL-2R 水平, 从而促进机体的肿瘤免疫效应。王家顿等[ 7, 8]在细胞生物学水平上对槐耳颗粒抗CM L的机制进行了研究,发现槐耳颗粒的主要原料槐耳清膏可诱导白血病细胞株 M olt-4 凋亡,而且具有细胞周期特异性,即特异性诱导 G 1 期细胞凋亡,并引起肿瘤细胞阻滞在 S 期。
2 骨肉瘤
修忠标等[ 1]为研究槐耳颗粒对骨肉瘤围手术期化疗的增效及减毒作用,对符合入组标准的 62 例患者进行了随机分组,治疗组 34 例,对照组 28 例。 两组术前、术后均行 A D I(A D M + D D P,顺铂+ IFO ,异环磷酰胺)化疗,术前化疗 1 次后 10～ 14d 施行手术,术后 14d 开始化疗。 治疗组在此基础上在化疗开始前5d 加服金克 15d,结果发现治疗组缓解率(79. 4% )较对照组(61. 0% )差异有显著性(P<0. 01),治疗组化疗后 CD 3、CD 4 水平明显高于对照组(P<0. 01),治疗组Ⅱ度以上骨髓抑制发生率较对照组低, 提示槐耳颗粒有较好的抗肿瘤作用, 增强机体免疫力以及降低骨髓抑制反应和提高白细胞的作用。
3 淋巴瘤
赵文生 [ 9]应用槐耳颗粒联 合 CH O P (CTX ,环磷酰 胺+ EPI,表 阿 霉 素+ V CR ,长 春 新 碱+ PED ,强 的松) 方案和单用 CH O P 方案治疗 36 例复发性非霍奇金淋巴瘤(N H L),结果显 示,联合治 疗组化疗后完全缓解率(61% )、总缓解率(89% )均相应高于对照 组 (33% 、61% ),CD 3、CD 4 水 平 均 明 显 高 于 对 照组,而Ⅲ度以上的消化道反应和骨髓抑制发生率均低于对照组,提示复发性、难治性 N H L 化疗患者联合能增加抗肿瘤、增强机体免疫功能和提高白细胞作用,能取得较好的近期疗效,且不增加机体毒性反应。 王翁鸣等[ 10]也发现,槐耳颗粒与化疗联合治疗淋巴瘤,可显著提高总有效率,而白细胞下降率和肝功能改变率较对照组均低。
4 乳腺癌
近年来,一些研究者对槐耳颗粒在乳腺癌化疗中应用进行了研究。 钟少文等[ 11]比较单用槐耳颗粒与 CTF (CTX + T H P,羟基喜 树 碱+ 5-Fu,氟 尿 嘧 啶 )方案化疗治疗Ⅳ期乳腺癌, 发现单用槐耳颗粒比CTF 方案更能有效改善中医证侯,生存质量,并延长患者的生存时间,槐耳颗粒治疗组比对照组中位生存期长 5 个月。陈前军等[12]研究进一步证实槐耳颗粒联合 CTF 术前新辅助化疗乳腺癌总缓解率为90.9% ,而单独应用 CIF 治疗组为 68. 8% ,槐耳颗粒联合 CIF 组骨髓抑制的白细胞下降程度低。 张玉宝等[ 3]临床发现,槐耳颗粒在乳腺癌综合治疗中对化疗有增敏作用, 可以下调 M CF-7/A D M 细胞的耐药基因 M D R -1 表达水平而逆转其耐药性。 可见槐耳颗粒在乳腺癌综合治疗中具有双效性,一是抗肿瘤活性,二可作为耐药逆转剂。
5 肺 癌
实验研究表明,槐耳颗粒可诱导人肺腺癌细胞A 549 凋亡[ 13],进一步研究发现,它还对耐顺铂人肺腺癌细胞 A 549 DDP[ 4]有逆转作用。 姚亚民等[ 14]以槐耳颗粒冲剂联合诺维本顺铂化疗为治疗组, 单用 N P化疗为对照组,通过对两组治疗非小细胞肺癌的疗效进行比较后发现,虽然两组在近期疗效差异无显著性,但槐耳颗粒能保护患者免疫功能免受化疗冲击。 郑梦利等[ 15]证实胸部恶性肿瘤病人在服用槐耳颗粒 1 个疗程(20 克/次,3 次/日,12 周)后,T 细胞亚群 CD 3、CD 4、CD 4/CD 8 比值得到较显著的提高,可以提高机体的免疫力。
6 直肠癌
程若川等[ 16]研究表明,槐耳颗粒原料槐耳清膏既可抑制人直肠癌 H R 8348 细胞的生长,又可诱导它的凋亡;进一步研究还发现,这种诱导凋亡作用与升高 Bak/Bcl-2、Bax/Bcl-xl比值的作用有关;槐耳颗粒在 4. 0m g/m l时可引起突变 p53 蛋白表达显著增强,同时显著诱导人 H R 8348 细胞凋亡,提示诱导凋亡作用也可能与上调基因 p53 表达有关。
7 肝 癌
较早研究表明单用槐耳颗粒治疗原发性肝癌,Ⅲ期病人服药 1 个月, Ⅱ期病人服药 3 个月后,总有效率为 69. 8% , 半年、1 年生存率分别为 41. 6% 、27. 3% , 与文献报道使用干扰素的免疫治疗效果相近。 大多数中晚期肝癌患者肝区疼痛减轻或消失、睡眠改善、精神好转、食欲增强,体重增加,生存质量提高。 周启康等[ 17]研究发现,中晚期肝癌伴有肝硬化者单用槐耳颗粒后,除产生以上作用外,还可明显缓解腹胀、乏力,减少甚至消退腹水作用。 张玲等[ 18]临床研究认为,金克可明显降低肝癌切除术后和肝动脉栓塞化疗术后复发率,当术前伴有明显肝区疼痛患者服用槐耳颗粒冲剂 3～ 5 次后,肝区疼痛明显得到缓解,而骨髓抑制反应、肝肾功能损害、消化道反应等副反应减低。
由于槐耳颗粒在肝癌中的良好疗效,许多研究者对其主要成分槐耳清膏的生物作用和作用机制进行了探讨。 陆鹏等[ 19]发现,槐耳清膏能够显著增加肝内 IL-2 受体阳性细胞数,提高机体内特异性细胞免疫,发挥抑制肿瘤作用。 还能抑制抑癌基因 PTEN的失活,在基因水平发挥抑癌作用的。 陈大兴等[ 20]动物试验表明, 槐耳清膏是通过影响内皮细胞的增殖、迁移、附壁能力及血管生成,从而抑制肝癌组织的血管生成, 降低肝癌组织的 M V D 而发挥抑制肝癌生长的作用。 而 CH EN [ 21]研究表明,灌服槐耳颗粒具有显著降低肝脏癌变率, 防止肝癌发生作用,在肝癌形成与发展过程中灌服槐耳颗粒也有显著的抑癌效应,可减轻癌变的病理变化,它还能通过抑制肝肝硬化来干预癌的形成,且其疗效与疗程呈正相关.
8 胰腺癌
众所周知, 胰腺癌对于多种化疗药物 均不敏感。 Zhou 等[ 22]证实槐耳颗粒对于胰腺癌细胞 Panc-1有确切杀伤抑制作用。 将金克及 5-Fu 分别与人胰腺癌细胞 Panc-1 共同培养时,发现凋亡率可达 15%~20% ,疗效优于对照组 5-Fu,其促进凋亡发生作用与上调凋亡基因 Caspase-3 的表达、 诱发生物学效应有关。 进一步发现,槐耳颗粒也可抑制 Panc-1 的生长,主要阻滞在 G 1 期;可抑制胰腺癌细胞 V EG F的分泌,这可能也是槐耳颗粒抗胰腺癌的机制之一。
9 胃 癌
姚建高等 [ 23]对槐耳颗粒+ M F (丝 裂霉素+ 呋喃尿嘧啶)对 126 例Ⅲ期胃癌根治术后的疗效进行了探讨, 发现槐耳颗粒联用 M F 可降低 M F 化疗后骨髓抑制、肝功能损伤等不良反应,促进术后化疗后机体免疫功能的恢复,显著提高 5 年生存率(46. 7%vs 31.8% ),从而提高胃癌患者的化疗耐受性及延长生存时间。 刘星野等[ 24]用槐耳颗粒配合 FA M (5-Fu+A D M + M TX ,甲 氨 喋 呤 )方 案 治 疗Ⅲb、Ⅳ期 不 能 手术、 术后复发或转移胃癌患者, 槐耳颗粒可提高FA M 方案化疗后 6 个月生存率(61.11% vs 45% )。
10 食管癌
研究发现[ 25]食管癌患者口服槐耳颗粒 45 天可引起细胞凋亡率增加,与未服用槐耳颗粒患者相比差异显著,并可提高患者术后免疫功能,且无明显骨髓抑制作用。
